《Cell》单细胞研究显示，阿尔茨海默病和其他两种痴呆症有共同的退行性途径

研究人员发现了与阿尔茨海默病、额颞叶痴呆的行为变异和进行性核上性麻痹共有或不同的脑细胞和基因相关的分子标记。科学家们使用snRNA-seq和snATAC-seq技术分析了死后组织中的不同大脑区域。这些发现强调了不同痴呆症中胶质和神经元组成和基因表达变化的异质性，揭示了共同的和疾病特异性的细胞状态，可能指向新的治疗靶点。

　　

研究人员首次发现了与退化相关的“分子标记”——细胞及其基因调节网络中可观察到的变化——这是影响大脑不同区域的几种痴呆形式所共有的。加州大学洛杉矶分校领导的研究人员对死后脑组织进行了单细胞分析，使用的技术包括mRNA的单核测序(snRNA-seq)和转座酶可及染色质的单核测定(snATAC-seq)，此外还鉴定了不同形式痴呆的特异性标记。这些综合发现表明，在寻找病因、治疗方法和治愈方法方面，可能会出现范式转变。

“这项工作为神经退行性变的机制提供了新的见解，并确定了治疗发展的新候选途径，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院人类遗传学、神经学和精神病学教授、加州大学洛杉矶分校健康中心精确健康研究所所长Daniel Geschwind博士说。Geschwind是研究人员发表在《Cell》杂志上的论文的资深通讯作者，题为《Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics》。在他们的论文中，研究小组得出结论:“这些数据说明了不同痴呆症中神经胶质和神经元组成和基因表达改变的异质性，并通过揭示共享和疾病特异性细胞状态来确定治疗靶点。”

作者写道:“阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆(bvFTD)的行为变异和进行性核上性麻痹(PSP)是涉及不同形式的tau病理的综合征。这三种疾病共同影响着全世界2800多万人。但正如作者继续说的那样，缺乏改变疾病的治疗选择，而且在PSP和FTD中很少有正在进行的临床试验。”

以前的研究一次只关注一种疾病，而比较“患病”细胞和正常细胞的病例对照研究通常只关注大脑的一个区域。研究人员进一步评论说:“AD、PSP和bvFTD的遗传结构是不同的，突出了神经元和神经胶质对疾病风险的不同贡献。

虽然单细胞测序技术已经确定了“阿尔茨海默病选择性易感性的候选标志物”，研究小组继续说，“尽管取得了这些进展，但很少有研究正式比较痴呆症，还有很多未知，包括与其他疾病相比，阿尔茨海默病观察到的变化的特异性，它们在选择性神经元易感性或神经胶质多样性中的作用。”

在他们最新报告的研究中，研究人员观察了三种不同形式的痴呆症的分子变化，这些痴呆症可能涉及tau病理学，这是异常tau蛋白在不同疾病的脆弱区域的积累。他们说:“这三种疾病都可能涉及tau病理，这种病理始于不同疾病的脆弱区域。”他们分析了来自大脑皮层三个不同疾病易感性区域的细胞。

研究人员对100多万个细胞进行了单细胞基因组分析，以确定阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹这三种相关疾病中不同的和共有的分子标记。Geschwind说:“不同的情况有不同的退化模式。我们推断，除了典型的病例对照比较外，不同疾病病例之间的比较将有助于确定神经变性的共同组成部分，并了解所有这些疾病背后的细胞类型特异性变化。”

除了验证先前在阿尔茨海默氏症中观察到的变化之外，该研究还发现了数十种细胞类型的变化在多种痴呆症中是共同的，还有几种细胞类型的疾病变化是特定于一种疾病的，其中许多以前没有被发现。他们写道:“我们确定了32种共享的、与疾病相关的细胞类型和14种特定于疾病的细胞类型。我们证明了在各种疾病中观察到的阿尔茨海默病的一些发现，确定了治疗发展的目标。”

Geschwind指出:“在痴呆症和更普遍的神经退行性疾病中，特定的大脑区域和细胞在每种疾病中都是最脆弱的。“这就是导致不同疾病的不同症状和体征的原因。由于区域脆弱性是这些疾病的核心特征，我们认为研究多个区域会带来新的见解，事实也确实如此。除了识别共享和独特的分子标记外，我们还展示了遗传风险与大脑中改变的这些疾病特异性途径之间的关系。”

在他们的研究结果中，研究小组发现，当比较不同疾病的相同细胞类型时，“细胞恢复程序”——支持细胞对损伤做出反应的分子机制——激活或失败的方式不同。他们分别惊讶地发现，这三种疾病中的每一种都在初级视觉皮层的细胞中发生了变化，初级视觉皮层是大脑中处理视觉信息的区域，被认为不受痴呆症的影响。在PSP中，这一发现揭示了以前未知的脑细胞星形胶质细胞的变化。研究小组还确定了PSP中某些tau相关基因和其他基因表达的特定变化。这些似乎与PSP中观察到的独特的脑细胞退化模式有关。

利用他们的研究设计，研究人员发现了四个基因，这些基因标记了所有三种疾病的脆弱神经元，突出了可用于开发新治疗方法的途径。在他们的论文中，他们说:“我们的设计能够识别神经易感性的新标记，不同疾病的神经胶质状态，以及已知风险基因表达和调节中的疾病特异性细胞差异。”

加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院神经病学和神经行为遗传学助理教授第一作者Jessica Rexach说这项工作“深刻地改变了”她对潜在疾病易感性机制的看法。“我们发现了几种截然不同的分子差异，这些差异将患有一种痴呆症的人的细胞与患有密切相关疾病的人的细胞区分开来，这是一件了不起的事，也令人感到谦卑。尽管这些疾病特异性差异只是患病大脑中观察到的少数变化，但它们与遗传性密切相关。这一令人惊讶的发现为理解某些基因为什么以及如何影响患一种脑部疾病的风险而不是另一种密切相关的疾病开辟了新的途径。”

Rexach进一步评论说，该团队已经创建了一个广泛的数据资源，“为识别和探索神经退行性痴呆的新治疗候选药物铺平了道路……我们已经确定了特定的分子，现在可以在实验系统中作为潜在的新型疾病调节剂推进-重要的是，基于主要的人类疾病数据。”此外，我们发现了意想不到的概念现象，可以解释为什么某些细胞对疾病表现出更强的弹性或脆弱性，我们渴望进一步研究这些发现。”

作者的目标是继续他们的工作，以验证他们的发现的因果性质，并期望这项研究将激发类似的交叉障碍研究。“这些数据表明，已知的风险基因在特定的神经元和神经胶质状态或细胞类型中起作用，在相关疾病中存在差异。此外，因果相关的疾病状态可能仅限于特定的细胞类型和区域，”作者在论文中总结道。“这强调了在细胞水平上检查多个大脑区域以了解因果疾病途径的重要性，我们认为这为恢复力和脆弱性的共享和疾病特定方面提供了更清晰的图景，从而为治疗路线图提供信息。”