Nature子刊：一种新型RNA可能会彻底改变疫苗和癌症治疗方法

一个偶然的发现变成了一个意想不到的成功，一个跨学科的研究小组创造了一种新的和改进的COVID疫苗

　　

一切都始于实验室。波士顿大学的两名博士生，Joshua McGee(26届工程系)和Jack Kirsch(23届工程系)，正在创造和测试不同类型的RNA——核糖核酸链，由称为核苷酸的化合物链构成，有助于在细胞中执行遗传指令。他们决定看看在核苷酸上发生微小变化的RNA序列是否仍然有效。在进行了几十次实验后，他们陷入了死胡同。

“一开始，这是一个失败，”McGee说。

几十年的研究已经揭开了活细胞中RNA的奥秘。没有它，我们的细胞就无法完成基本的任务，比如构建其他细胞，将氨基酸从细胞的一部分运送到另一部分，或者对病毒产生免疫反应。

但是，最近，科学家们已经找到了利用RNA来对抗遗传疾病和癌症的方法。他们还学会了如何使用信使RNA (mRNA)制造COVID-19疫苗。McGee和Kirsch进行的实验旨在利用RNA传递救命药物，并创造比我们今天更有效的疫苗。

与波士顿大学副教授Mark Grinstaff、Wilson Wong一起，他们开始讨论下一步该做什么，以及如何处理最初实验遗留下来的化学成分。他们决定把重点放在修改一种不太为人所知的RNA的化学结构上，这种RNA被称为自我扩增RNA (saRNA)，它是在实验室中制造的，在细胞中自我复制多次，以产生更多的蛋白质。

新方法成功了——他们改良的saRNA在培养皿中自我复制。

“我们对此的反应是非常兴奋，但也会像普通科学家一样思考，‘我们做得对吗?’我们回去做了一遍又一遍。我们得到了相同的结果。”

研究结果开启了一项为期一年的研究项目，该项目从格林斯塔夫的化学实验室转移到黄的基因工程实验室，再到波士顿大学的国家新兴传染病实验室(NEIDL)，在那里他们测试了他们改良的saRNA作为对抗COVID-19病毒的疫苗。他们发现，在小鼠身上注射较低剂量的新疫苗，就像目前的mRNA疫苗一样，可以保护它们免受这种疾病的侵害。他们的研究结果发表在《自然生物技术》杂志上。

在这种疫苗被批准用于人类之前，还需要几年的进一步测试。尽管有一种saRNA疫苗去年被批准在日本使用，但研究人员希望他们的改良版本将使这项技术对药品制造商更具吸引力，同时克服使用saRNA作为疫苗的挑战。

Grinstaff说:“常规自我扩增RNA的挑战在于有两个相互竞争的过程——RNA试图制造越来越多的蛋白质，同时免疫系统正在降解它。”标准的mRNA COVID疫苗告诉细胞产生模仿真实病毒的刺突蛋白。这反过来又会导致免疫系统启动并对抗病毒。但saRNA疫苗则更进一步，它一遍又一遍地向细胞重复这些指令，制造出更多制造刺突蛋白的机制。更多的蛋白质意味着你不需要那么高的剂量，免疫系统会在更长的时间内记住如何对抗病毒。

Grinstaff说:“所以我们的想法是，即使使用较低的剂量，这也可以让你长时间地表达蛋白质。”

另一个挑战是，saRNA可能会产生过于强烈的反应，导致不舒服的副作用，比目前的COVID疫苗更严重，后者通常会导致一些人出现轻度发烧或疼痛。

Grinstaff, Wong和团队与Florian Douam密切合作，Florian Douam是波士顿大学医学院病毒学，免疫学和微生物学助理教授，也是NEIDL的核心教员。他和他的团队进行了一项名为“病毒挑战”的研究，以评估用改良的saRNA技术构建的COVID-19疫苗是否能比早期的saRNA和mRNA疫苗更有效地保护小鼠免受严重的COVID-19疾病的侵害。

Douam表示:“病毒挑战方面尤为重要。“它揭示了这种低剂量的新型saRNA技术如何能够比类似剂量的传统saRNA和mRNA COVID-19疫苗更有效地保护小鼠免受致命疾病的侵害。”Douam说，这种新疫苗包含了被称为m5C(5-甲基胞苷)的修饰核苷酸，与mRNA疫苗相比，它在接种后也引发了非常低水平的炎症。

Douam说:“要揭示这种技术相对于其他现有RNA疫苗方法的所有优势，还有很多工作要做。”但这是一个充满希望的开端。

下一个问题是，在相同剂量下，与现有的基于RNA的疫苗相比，他们改良的saRNA是否能提供更持久的病毒感染保护。

更有希望的治疗方法

除了COVID疫苗，该团队耐受性良好的saRNA可以为其他类型的治疗和基因治疗打开大门。

“归根结底，这是一个蛋白质生产系统，”Wong说。“一个基因传递系统。”

Wong说，对于一种遗传性疾病，saRNA可以被编程来产生缺失的基因或替换有缺陷的基因。对于治疗肺癌、乳腺癌和其他癌症，“我们可以让它生产一种抗癌药物，用于需要高剂量和大量蛋白质的疾病。”

“这就是为什么我们对我们的自我扩增RNA技术感到非常兴奋，因为我们认为我们可以降低一些治疗应用所需的剂量，”Wong说。“这就是我们的设想。”

Grinstaff最近获得了美国国家科学基金会颁发的首届开拓者工程影响奖，并获得了300万美元的资助，以继续探索saRNA技术——根据国家科学基金会的说法，这可以“从根本上改变基因工程范式”。

“为了进一步了解我们的发现，我们现在正在做很多工作，”由Wong和Grinstaff共同担任顾问的McGee说。“有很多出版物表明，对saRNA的研究也会失败。这让我意识到，尝试别人认为可能失败的事情是可以的，因为，谁知道呢，他们可能是错的。”