代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的发病机制和药物研发

　　

       

图 FOT1靶向铁死亡治疗MASH的研究策略和主要结果

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32330047、31930057、31970689、82300426）等资助下，浙江大学/南华大学王福俤教授、浙江大学闵军霞教授及温州医科大学郑明华主任医师合作，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH）的发病机制和药物研发方面取得进展。研究成果以“通过综合临床与临床前研究鉴定FerroTerminator1分子为治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的潜在药物（Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH）”为题，2024年8月13日在线发表于《细胞?代谢》（Cell Metabolism）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.013。

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝炎可能导致肝脏纤维化、肝衰竭乃至肝癌，是一种严重危害人类健康的疾病。最新的流行病学研究提示，全球约有5%的成年人受到MASH的影响。尽管研究人员在不断探索和了解MASH的发病机制，但由于发病受多因素驱动，目前对其复杂机制认识有限。迄今为止，仅有一种药物获批用于治疗成人MASH，但其安全性和有效性仍需进一步研究论证。因此，深入研究MASH的发病机制、发现新靶点并开发新型治疗药物具有重要意义。

　　铁死亡的机制研究是近几年来的研究热点，已有研究表明，铁死亡的发生可以被脂质、铁、氨基酸等几种代谢途径调控。越来越多的临床研究也报告肝铁沉积与MASH发病机制密切相关，然而肝铁过载在MASH中的作用尚不清楚。本研究中，研究人员通过分析MASH患者人群大队列数据并结合多种小鼠MASH疾病模型功能筛选，发现肝铁蓄积通过c-Myc-Acsl4调控轴引发铁死亡，进而加速MASH的疾病进展；进一步药物筛选发现，新型铁螯合剂FerroTerminator1（FOT1）能够抑制肝细胞铁死亡，从而作为一种潜在新药有效防治MASH发生发展。进一步，研究人员通过整合分析MASH患者人群队列和多种小鼠疾病模型数据，发现血清铁蛋白水平能够作为评估FOT1治疗MASH效果的潜在生物标志物。

　　该研究不仅揭示了肝铁蓄积和铁死亡在MASH发生发展过程中的调控机制，而且为MASH诊疗提供了潜在的生物标志物及有临床转化潜力的候选药物。