Cell：一种研究基因组的新方法

长期以来，科学家们一直在争论染色体的物理性质。染色体是细胞内部最深处的结构，由长DNA链紧密缠绕在数百万个蛋白质周围。普林斯顿大学的一个研究小组找到了答案，这可能是一种操纵基因新方法的关键。

　　

只需轻轻一盏灯，研究人员就找到了一种方法来重新排列生命的基本织锦，将DNA链弯曲回自身，从而揭示基因组的物质本质。

长期以来，科学家们一直在争论染色体的物理性质。染色体是细胞内部最深处的结构，由长DNA链紧密缠绕在数百万个蛋白质周围。它们的行为更像液体、固体，还是介于两者之间?

了解和治疗疾病的许多进展取决于这个答案。

普林斯顿大学的一个研究小组现在已经开发出一种方法来探测染色体，并量化它们的机械特性:移动染色体的一部分需要多大的力，以及它恢复到原始位置的程度。根据他们的发现，物质问题的答案是，染色体在某些方面像弹性材料，在其他方面又像液体。通过在精确的细节上利用这种洞察力，该团队能够以新的和精确控制的方式对DNA进行物理操作。

他们在《细胞》杂志上发表了他们的研究结果。

“这里发生的事情真的令人难以置信，基本上，我们已经把液滴变成了在活细胞内拨动基因组琴弦的小手指。”Cliff Brangwynne说，他是1992年化学和生物工程教授，普林斯顿大学奥梅恩-达林生物工程研究所所长，也是这项研究的首席研究员。

这种新方法的关键在于研究人员能够在细胞核内产生微小的液体状液滴。水滴像水中的油一样形成，当暴露在特定波长的蓝光下时就会变大。因为液滴是由一种可编程蛋白质(一种基因编辑工具CRISPR中使用的蛋白质的修饰版本)启动的，它们还可以将液滴附着在精确位置的DNA上，瞄准感兴趣的基因。

利用光控制这一过程的能力，研究小组发现了一种方法，可以培养两个粘附在不同序列上的液滴，将两个液滴合并在一起，最终缩小得到的液滴，随着液滴的缩小，将基因拉到一起。整个过程大约需要10分钟。

根据研究人员的说法，以这种方式对DNA进行物理重新定位代表了工程细胞改善健康的一个全新方向，并可能导致新的疾病治疗方法。例如，他们表明，他们可以把两个相距遥远的基因拉向对方，直到它们接触。现有的理论预测，这可能会导致对基因表达或基因调控的更大控制——这是生命最基本的过程。

我们基因组的物质科学

DNA分子的结构像一条长长的双链。在活细胞中，这条长链缠绕在特殊的蛋白质上，形成一种叫做染色质的物质，染色质反过来缠绕在自己身上，形成我们所知的染色体结构。如果把一个人的所有染色体端到端展开和拉伸，长度约为6.5英尺。人类细胞必须将23对染色体(统称为基因组)放入每个细胞核中。因此需要紧卷绕。

由于DNA既是信息的载体，又是物理分子，细胞需要展开DNA紧密缠绕的部分来复制信息并制造蛋白质。基因组上更容易表达的区域在物理上不那么僵硬，更容易打开。被沉默的区域在物理上更卷曲和紧凑，因此细胞更难打开和读取。就像一本说明书，有些页比其他页更容易打开。

包括博士后Amy R. Strom和最近毕业的博士生Yoonji Kim在内的研究团队，转向被称为冷凝物的液体团来完成弯曲DNA链并使其移动的工作。

虽然科学上已知的一些细胞成分就像肥皂泡，有一层独特的膜将内部与外部分开，但冷凝物是液体状的液滴，它们更像雨滴一样融合在一起，没有膜将它们聚集在一起。在形成并执行细胞功能后，它们可以分裂并再次分散。

为了更详细地研究染色质，Strom和Kim在Brangwynne实验室之前的研究基础上，利用激光从细胞内的生物分子中提取冷凝物，创造并融合液滴。在这项新工作中，他们利用了一种额外的成分，将冷凝物附着在DNA链上的特定位置，并通过表面张力介导的力(也称为毛细力)快速精确地指导它们的运动，普林斯顿大学的研究人员认为毛细力在活细胞中可能无处不在。以前，像这样移动的DNA依赖于几小时甚至几天内的随机相互作用。

“我们以前还没有能够在如此短的时间内对核组织进行如此精确的控制。”

和CRISPR一样，但又不同

既然他们能够以这种可控的方式移动这些链，他们就可以开始观察在新位置上的基因是否表达不同。这对于进一步了解基因表达的物理机制和材料科学具有潜在的重要意义。

斯特罗姆说，科学家们通过从外部戳核，并对整个核进行测量来观察核的硬度。科学家还可以观察一个基因，看看它是开启还是关闭。但两者之间的空间还没有被很好地理解。

Strom说:“我们可以利用这项技术来绘制一幅关于那里发生了什么的地图，更好地了解什么时候事情变得混乱，比如癌症。”

这个新工具旨在帮助研究人员更好地了解基因表达，但它并不是为了编辑DNA。“我们的工具实际上并不像CRISPR那样切割DNA序列，”Kim说。

“CRISPR对于那些需要切割和改变DNA序列的疾病来说真的很有用。”这项技术可以用于不同类型的疾病，特别是那些与蛋白质失衡有关的疾病，如癌症。

“如果我们能通过重新定位基因来控制表达量，”Strom说，“我们的工具就有了潜在的未来。”