干细胞走向衰竭还是癌症？首个独立衰竭信号被发现

果蝇的新研究揭示了在衰老过程中影响干细胞功能的染色体结构和基因表达的关键变化。这项研究可能会提高我们对干细胞衰竭和增殖之间的平衡如何在正常衰老中被破坏的理解。

　　

RIKEN生物系统动力学研究中心(BDR)的研究人员已经确定了在衰老过程中影响干细胞功能的染色体结构和基因表达的关键变化。通过对果蝇的研究，他们发现这些变化会导致干细胞衰竭，从而阻止干细胞的繁殖。

该研究结果发表在《iScience》杂志上，题为“Insidious chromatin change with a propensity to exhaust intestinal stem cells during aging”，提供了独立衰竭信号的第一个证据，并增强了我们对正常衰老过程中干细胞衰竭和增殖之间微妙平衡如何被破坏的理解。

研究人员写道:“在衰老过程中，组织干细胞可以表现出两种相反的组织稳态破坏表型:增殖和衰竭。干细胞可能由于细胞过度增殖或独立于细胞增殖而耗尽能量。在衰老过程中，染色质结构和基因表达的许多沉默变化不一定反映在显着的表型中。通过对肠道祖细胞衰老过程中染色质可及性和基因表达的分析，我们发现了染色质可及性和基因表达的变化，这些变化有耗尽肠道干细胞(ISCs)的倾向。”

当肾脏或肠道等器官受损时，其中的干细胞会繁殖并转化为需要替换的器官的特定部位。随着动物——包括人类——年龄的增长，这个过程可能会失灵。有时，干细胞可能继续不受控制地分裂，导致数量过多，可能导致癌症。在其他情况下，它们可能会耗尽并失去分裂能力，从而阻止任何组织修复。这种情况被称为干细胞衰竭。

在人类中，虽然干细胞在分子水平上的增殖已经得到了较好的理解，但衰竭在很大程度上仍然是一个谜。此前，日本理研研究所(RIKEN BDR)的团队负责人Sa Kan Yoo医学博士发现，果蝇的肠道干细胞是如何随着年龄的增长而癌变的。在新的研究中，通过使用相同的实验系统，研究小组验证了他们的理论，即干细胞衰竭的增殖独立机制也存在。

他们分析了果蝇肠道干细胞的染色质结构，发现一个染色质区域在衰老过程中经常关闭，从而阻止了该DNA区域编码的调节因子的产生。由于ced-6是一种通常由该调节因子控制的基因，他们接下来使用RNA测序来评估ced-6的表达。正如预期的那样，他们发现ced-6的表达随着年龄的增长而下降。

为了确定该基因与干细胞衰竭之间是否存在关系，他们接下来阻断了该基因的表达。这种干预有效地阻止了与年龄相关的干细胞增殖，表明正常情况下这些基因可以防止干细胞衰竭。

他们还发现，阻断ced-6可以在任何年龄触发干细胞衰竭。当肠细胞受损时，干细胞通常会增殖、分化并替换受损组织。然而，当研究人员故意破坏肠细胞并阻断ced-6时，他们没有看到任何干细胞增殖。这表明，阻断ced-6或由同一调节因子控制的其他基因所引起的衰竭，并不局限于老年时期，而可能是一个普遍的过程，在增殖过高时，它可能随时活跃，以帮助维持平衡。

Yoo教授表示:“我们的研究结果将引领衰老研究的新进展。了解果蝇干细胞衰竭的机制为更广泛地了解衰老过程提供了有价值的见解，并可以为衰老如何影响人类干细胞提供线索。下一步是确定人类干细胞随着年龄的增长是否会发生类似的变化。”