附属九院眼科团队揭示葡萄膜炎发病新机制和治疗新思路

　　

葡萄膜炎是最常见的眼部致盲性自身免疫性疾病（autoimmune disease, AD），以破坏眼内免疫稳态和持续炎症为特征，约占致盲总数的10-25%，具有病程长、易复发、发病机制复杂的特点。目前，非感染性葡萄膜炎的治疗主要依赖长期使用系统性皮质类固醇或免疫抑制剂。然而，这些治疗方案常常伴随白内障、青光眼等眼部或骨质疏松、糖尿病等全身并发症。因此，迫切需要探索更安全有效的治疗方法。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科苏文如团队在Journal of Advanced Research（中科院1区， IF： 11.4）上发表了题为“Histone deacetylases facilitate Th17-cell differentiation and pathogenicity in autoimmune uveitis via CDK6/ID2 axis”的文章。这项研究通过对自身免疫性葡萄膜炎患者的外周血单核细胞进行单细胞RNA测序，并建立实验性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis, EAU）动物模型，揭示了组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases, HDAC）在AU发生中的关键作用和机制。作者在AU患者的外周血中发现了升高的HDACs水平，并基于EAU小鼠，发现HDACs参与致病性Th17/Treg失衡，并通过介导其下游CDK6/ID2轴促进Th17细胞致病性，进而导致AU疾病进展。总的来说，该研究揭示了HDACs介导的CDK6/ID2轴参与了AU发生发展，为乙酰化修饰在葡萄膜炎的作用和靶标提供了新的思路。

通过scRNA-seq方法对AU患者的外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）进行深入分析，研究者发现AU患者的CD4+ T细胞中HDACs评分水平明显高于健康对照组，尤其是在效应T细胞中。这一发现提示HDACs在调节T细胞介导的自身免疫和炎症反应中可能扮演的关键角色，为进一步探索HDACs作为潜力致病分子提供了科学依据。研究者进一步探究了HDACs对CDK6/ID2轴的调控机制，基于单细胞测序数据进行了细胞周期分析，发现EAU小鼠G1期的Th17细胞比例低于Blank组，而HDACi治疗后G1期的Th17细胞比例显著增加，提示EAU的Th17细胞的G1/S期转换活跃，而抑制HDACs可诱导Th17细胞G1/S期转换停滞，并发现CDK6是唯一受HDACi影响的细胞周期蛋白基因。研究者发现抑制或敲除 HDACs 可上调组蛋白 H3 乙酰化水平，上调CDK抑制剂p53和p21的水平，从而抑制CDK6表达和抑制Th17分化和致病性。这些结果提示HDACs通过作用于乙酰化H3/p53/p21轴，影响 Th17 细胞的细胞周期并上调 CDK6/ID2的水平，从而促进Th17细胞异常分化及其致病性。

本研究首次阐明了在AU患者中存在上调的HDACs，并详细阐述可能的致病机制。研究者证实了HDACs通过调节CDK6/ID2轴促进Th17细胞分化和致病性，从而促进AU炎症。该研究为HDACs及其下游分子作为AU和其他自身免疫性疾病的潜在治疗靶点提供了新的见解。在未来的研究中，可以进行更大规模的临床前和临床试验，探索靶向抑制HDACs治疗葡萄膜炎和其他自身免疫性疾病的安全性和有效性，从而为葡萄膜炎的治疗提供更多的选择。

论文链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S2090-1232(24)00313-8

作者：

蒋琪

供稿单位：

附属九院