“减肥神药”GLP-1R激动剂在小鼠中的新中心作用靶点

由深圳先进技术研究院朱英杰教授领导的一项研究表明，外侧隔膜(LS)中的神经元对抗肥胖药物利拉鲁肽在小鼠中的食欲抑制和减肥作用至关重要。发表在《临床研究杂志》上的这项研究表明，靶向LS中的GLP-1受体可能为治疗肥胖提供新的方法。

　　

中国科学院深圳先进技术研究院(SIAT)朱英杰教授领导的研究小组揭示了侧隔(LS)神经元在调节抗肥胖药物利拉鲁肽对小鼠的厌食和减肥作用中的重要作用。

这项研究发表在9月3日的《临床研究杂志》上。

肥胖目前是全球十大慢性疾病之一，造成一系列健康问题，并增加医疗负担。抗肥胖药物比改变生活方式和饮食更有效，比手术风险更低，副作用更少。自2014年以来，GLP-1受体激动剂已经成为一类开创性的药物，在有效性和安全性方面都明显优于其他减肥药。它们已经显示出成为下一代“重磅”药物的趋势，特别是在糖尿病治疗和减肥方面。

胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是由胰高血糖素原基因(GCG)编码的一种肠促胰岛素激素，主要由肠L细胞和脑干神经元亚群分泌。其作用是通过GLP-1受体(GLP-1R)介导的，GLP-1R是一种广泛表达于外周和中枢神经系统的B类G蛋白偶联受体。利拉鲁肽是一种短效GLP-1R激动剂，能降低食欲，减缓胃排空，是市场上第一种基于glp -1的抗肥胖药物。尽管GLP-1R在大脑中广泛表达，但其激动剂调节食物摄入和体重的确切神经机制仍然知之甚少。

在本研究中，研究人员发现GLP-1受体(GLP-1Rs)在LS背侧大量表达，他们发现利拉鲁肽强烈激活该区域的glp - 1r阳性(LSGLP-1R)神经元。LS中GLP-1Rs的下调会减弱利拉鲁肽抑制摄食和减轻体重的作用，而下丘脑区域(如下丘脑室旁核(PVN)和下丘脑弓状核(Arc))的靶向下调则无法复制这种效果。这表明LS中的GLP-1Rs介导了利拉鲁肽的厌食作用。

此外，研究人员利用纤维光度法研究了自由运动小鼠在自然摄食过程中LSGLP-1R神经元的内在活性。他们观察到，在进食开始时，Ca2+信号显著下降，这种下降在整个进食期间持续，并在喂食结束后恢复到基线水平。这些神经元的激活抑制进食并减轻体重，模仿利拉鲁肽的效果。相反，这些神经元的失活大大减弱了利拉鲁肽的厌食和减肥功效。

本研究对摄食行为的神经机制提供了有价值的见解，为治疗饮食失调和肥胖的新策略铺平了道路，并进一步探索了GLP-1信号通路。