日本研究人员揭示了保护心脏细胞免受缺血的关键机制

　　

当涉及到像心力衰竭这样的疾病时，了解细胞死亡和存活背后的机制是至关重要的，心力衰竭影响着全世界数百万人。现在，来自日本的研究人员已经确定了一种保护心肌细胞免受缺血或血液供应不足的机制。

在这项于2024年7月25日在线发表在《Nature Communications》上的研究中，来自日本东京医学和牙科大学(TMDU)的研究人员发现了一种刺激心肌细胞保护机制的细胞信号通路，可能为开发新疗法开辟了道路。

Forkhead box O (FoxO)蛋白家族参与许多细胞功能，其细胞活性受到严格控制。该研究的作者Maejima Yasuhiro博士进一步阐述说:“FoxO细胞功能最令人困惑的方面是，它既调节细胞死亡促进机制，也调节细胞死亡抑制机制，即使在同一个细胞中也是如此。”

因此，TMDU的研究人员将重点放在FoxOs和哺乳动物不育20样激酶1 (Mst1)的作用上，Mst1已知与FoxOs相互作用以调节细胞存活等过程。他们发现Mst1结合并磷酸化FoxO1 。此外，当Mst1和FoxO1在心肌细胞中同时表达时，它增加了产生保护性抗氧化剂的基因的活性，同时抑制了与细胞死亡有关的基因。

但是这种保护机制是如何起作用的呢?为了回答这个问题，研究人员仔细研究了FoxO1所针对的基因。他们发现，抗氧化基因与FoxOs和另一种叫做C/EBP-β的蛋白质都有结合位点，而与细胞死亡有关的基因只与FoxO1有结合位点。

随后，进一步的实验表明，在FoxO1存在的情况下，Mst1磷酸化C/EBP-β。这增加了FoxO1 -C/EBP-β的结合，从而刺激了抗氧化剂的产生和其他促进生存的机制。

这种机制对心脏细胞有什么影响?在那些通过基因工程使心脏中缺乏FoxO1或C/EBP-β的小鼠中，暴露于缺血4小时实际上会导致死亡心脏组织的数量增加。另一方面，当缺乏FoxO1的小鼠表达一种磷酸化的C/EBP-β时，心脏中死亡组织的数量减少了。综上所述，这些结果表明Mst1- FoxO1-C/EBP-β相互作用保护心脏免受缺血。

从长远来看，这些发现可能为开发治疗心力衰竭的新方法铺平道路。“如果C/EBP-β磷酸化水平可以在不激活Mst1的情况下增加，那么在不激活Mst1的有害功能的情况下促进细胞存活是可能的，”Junichi Sadoshima教授解释说。换句话说，可以选择性地促进Mst1保护功能的药物将有助于在危及生命的情况下保护心肌细胞，如心力衰竭。

因此，这项研究不仅为我们了解细胞死亡和存活的机制提供了巨大的突破，也为心力衰竭患者带来了新的希望。