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Adv Funct Mater | 上海药物所发现改善分子靶向药物抗结直肠癌疗效新策略
【字体: 大 中 小 】 时间:2024年09月06日 来源:中国科学院上海药物研究所
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2024年9月2日,中国科学院上海药物研究所李亚平课题组在Advanced Functional Materials在线发表了题为“Inulin-based nanoparticle modulates gut microbiota and immune microenvironment for improving colorectal cancer therapy”的研究论文
2024年9月2日,中国科学院上海药物研究所李亚平课题组在Advanced Functional Materials在线发表了题为“Inulin-based nanoparticle modulates gut microbiota and immune microenvironment for improving colorectal cancer therapy”的研究论文。研究团队开发了一种基于菊粉衍生物的分子靶向药物口服递释系统,将肠道菌群调控与药物精准递送相结合,用于改善抗结直肠癌疗效。
结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是全球发病率和恶性程度最高的肿瘤之一。瑞格菲尼(Regorafenib, REG)是一种小分子多通路蛋白激酶抑制剂,2017年被FDA批准用于转移性CRC的替代疗法。由于REG水溶性差,口服吸收效率低,为维持有效瘤内药物浓度需要多频次、大剂量给药,易引起剂量相关毒性。因此,开发能够改善REG的药代动力学性质以及提高肿瘤靶向性的药物递送系统至关重要。
肠道菌群已被证明能够通过多种机制对CRC的发展产生影响,调节肠道菌群、改善肠道环境可以作为提高CRC治疗效果的辅助手段。菊粉作为一类重要的益生元,能够促进有益菌增殖,调节代谢和维持免疫平衡,保护肠道屏障,且菊粉对胃酸和人体消化酶耐受,仅在结肠微生物作用下降解,可使其具备成为口服药物肠道靶向递送载体材料的潜力。
基于上述背景,研究团队合成了两亲性的菊粉-熊去氧胆酸偶联物UDIN,其在水中自组装并包载REG,形成益生元纳米粒UIRN。研究结果显示,UIRN在正常生理条件和上消化道环境中保持稳定,在含肠道菌的介质中药物释放率增加。口服给药后,UIRN能够延缓REG的小肠转运,增加大肠分布,延长血液循环,增加瘤内蓄积。同时,UIRN能够显著改善肠道菌群结构,提高有益菌、降低致病菌的比例,增加了肠道有益代谢物短链脂肪酸的含量。在荷CT26结直肠癌小鼠模型中,UIRN增加了瘤内CD8+ T细胞的数量,诱导肿瘤相关巨噬细胞向M1型极化并促进淋巴结中树突状细胞熟化,减少了调节性T细胞数量,增强了抗肿瘤免疫应答。UIRN给药期间肿瘤抑制率达95.4%,与奥沙利铂或免疫检查点抗体联用则进一步延长了生存期。在药物诱导的肠炎相关结直肠癌小鼠模型中同样具有微生物调节和肿瘤抑制功能。该基于菊粉衍生物的肠道菌群调节-分子靶向治疗一体化纳米递送系统有望为CRC治疗提供新策略。
上海药物所硕士研究生朱润琪、袁文慧为论文共同第一作者。上海药物所李亚平研究员、尹琦研究员为本文共同通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金和山东省实验室等项目的资助。中国科学院上海高等研究院国家蛋白质科学研究(上海)设施对实验予以支持。
? ? 全文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202407685
图 UIRN实现肠道菌群调控和分子靶向治疗一体化抗结直肠癌
(供稿部门:制剂中心;供稿人:尹琦)