Nature子刊一项类器官研究表明，胰腺癌在转变为侵袭型时改变了身份

胰腺癌是世界上最致命的癌症之一。一项有望推进治疗的有前途的技术是类器官，即病人组织和器官的微型实验室版本。这些是研究基因和表型之间的因果关系以及治疗和结果的有价值的工具。一项新的类器官研究表明，低氧环境可将胰腺癌细胞转化为侵袭性胰腺腺鳞癌(PASC)，这是一种罕见的亚型，在形态上类似于食管和气管中的细胞。此外，该研究还发现，一种被广泛研究的药物有望逆转使肿瘤细胞更具攻击性的分子变化。

　　

改变身份

与结直肠癌和肺癌等其他常见癌症相比，胰腺癌确诊后的5年生存率低得惊人，在日本只有8.5%。“只有少数幸运的人碰巧得到了早期诊断并接受了手术，才能活下来。虽然对结直肠癌和肺癌的研究已经将预期寿命延长了几年，但胰腺癌的治疗仍处于一个阶段，最新疗法的组合只能让患者多活几周，”庆应义塾大学医学院的Toshiro Sato教授说。胰腺癌细胞的身份改变有助于其侵袭性。

大约10%的胰腺癌涉及PASC，这是一种起源于导管细胞的病理，开始类似于鳞状细胞，鳞状细胞是食管和气管中发现的一种上皮细胞。这种身份的转变使癌细胞能够在一个它们无法生存的环境中茁壮成长。

无氧生存

为了测试是否同样适用于人类，佐藤的团队尝试用正常的胰腺类器官和基因工程技术从零开始制造PASC。KDM6A(一种参与基因表达表观遗传调控的组蛋白修饰基因)和GATA6(一种参与胰腺发育的基因)的失活，会使侵袭性较低的胰腺癌细胞转变为pasc样细胞。然而，先前的一项研究表明，并非所有的pasc样细胞都有KDM6A突变。最近的一项研究表明，氧气对KDM6A的功能至关重要，研究小组将胰腺癌类器官暴露在低氧条件下。两个月后，类器官开始类似于PASC，这表明低氧环境在推动这种转变中起着重要作用。

低氧在改变细胞特性中的作用部分解释了胰腺癌的高死亡率。许多癌症组织都有额外的血管，提供氧气和营养，促进细胞生长，而众所周知，胰腺癌的血管非常缺乏。佐藤说:“在没有额外的氧气和营养的情况下，胰腺癌变得如此具有攻击性的原因尚不清楚，但目前的研究阐明了它们在低氧条件下如何转化的遗传机制。”

以表观基因组为目标

该研究还表明，一类名为EZH2抑制剂的药物可以阻止表观遗传标记物添加到基因组中，从而逆转引发pasc样细胞转化的分子变化。Sato说:“这项研究的结果表明，针对这些过程的药物可能对其他因身份改变而变得具有攻击性的癌症非常有效。”

Sato说，下一步重要的是与应用研究团队合作，验证EZH2抑制剂与其他药物联合使用的有效性。此外，佐藤现在的研究重点是研究胰腺癌发展的早期阶段。“在发生癌变的胰腺细胞中，在突变发生之前会发生什么?这方面的知识有助于预防”。