刘铁民及其合作团队揭示神经肽NPY神经元调控长期压力

　　

在我们的生命过程中，身体会不断受到各种压力的影响，但也有一套完整的机制来平衡这些压力。通常情况下，机体既能敏感地响应外界环境压力，又可迅速适应和抵抗这些压力，从而减少压力应激对机体的伤害。然而，如果身体对压力的反应或适应能力发生变化，就可能打破这种平衡，导致各种生理、心理疾病。

NPY（神经肽Y，neuropeptide Y）是一个36个氨基酸的肽类物质，在中枢、外周神经系统以及免疫细胞、内皮细胞中有广泛表达。NPY 在生物体内行使多种重要的功能，包括血管收缩、进食调控、能量代谢、抗焦虑应激等。尽管NPY 在进食与焦虑应激中具有双重作用，但NPY及对应的NPY神经元是否以及如何参与压力应激引起的进食量变化目前研究较少，仍有许多未阐明之处。

近日，复旦大学生命科学学院/代谢与整合生物学研究院刘铁民教授及其合作团队，在Nature Communications上发表了名为Feedforward inhibition of stress by brainstem neuropeptide Y neurons的文章。文章发现脑干中缝背核/腹外侧导水管周围灰质（Dorsal raphe nucleus/ ventrolateral periaqueductal gray, DRN/vlPAG）NPY神经元（NPY^DRN/vlPAG）可响应各种压力刺激，抵抗压力应激引起的进食量减少和焦虑状态，为压力相关的厌食/体重降低以及焦虑等情绪症状的治疗提供新思路。

为了探究压力对机体进食的动态影响，作者首先构建急性新奇压力范式。这是一种包含新奇性刺激和社交隔离应激在内的混合压力范式，作者发现小鼠在急性新奇压力范式中出现进食量显著降低再恢复至正常水平的表型，并可以诱导小鼠出现焦虑样行为。全脑cFos染色结果表明，除经典压力应激相关脑区外，DRN和lPAG同样有大量被急性新奇压力激活的cFos表达。进一步研究发现这些cFos与DRN/vlPAG的NPY神经元有大量共定位。在体光纤记录实验表明，NPY^DRN/vlPAG神经元会被急性新奇压力、悬尾、新奇物体、探索站立行为激活。有趣的是，进食行为会抑制NPY^DRN/vlPAG神经元的活性。这些结果都表明NPY^DRN/vlPAG神经元很可能在压力应激引起的进食变化过程中发挥重要作用。

利用化学遗传学手段激活或抑制NPY^DRN/vlPAG神经元，可以缓解或加剧因急性新奇压力而导致的进食量减少，激活NPY^DRN/vlPAG神经元还能缓解因急性新奇压力产生的焦虑样行为。除了短期压力外，NPY^DRN/vlPAG神经元同样参与调控长期压力。在长期束缚压力应激范式中，抑制NPY^DRN/vlPAG神经元后会进一步加剧长期束缚引起的进食量减少、体重降低以及焦虑样行为。敲低DRN/vlPAG中的NPY同样加剧应激引起的进食减少和焦虑样行为，表明NPY^DRN/vlPAG神经元中表达的NPY是该神经元能缓解压力引起的进食量减少及焦虑样行为的重要因素。荧光原位杂交染色实验表明，NPY^DRN/vlPAG神经元主要为GABA能抑制性神经元类群，对下游神经元起到抑制作用。下游投射示踪和功能实验则显示，NPY^DRN/vlPAG神经元可能通过投射到丘脑室旁核（Paraventricular thalamic nucleus, PVT）和外侧下丘脑（Lateral hypothalamus, LH），在这两个下游脑区中通过NPY2型受体（NPY2R）发挥作用。

总的来说，这篇文章利用光纤记录、化学遗传学、光遗传学等多种神经生物学手段，找到一群在抵抗和缓解压力应激状态中发挥重要作用的NPY^DRN/vlPAG神经元及其对应的神经环路。这一发现不仅有助于理解机体对压力应激的动态调节过程，还可能为治疗压力引起的代谢失衡/精神疾病提供新思路。

该研究由复旦大学刘铁民、张智课题组和中国科学技术大学占成课题组联合完成。张妍博士和沈嘉懿硕士为论文共同第一作者。张智青年副研究员、占成教授和刘铁民教授为本文共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-51956-9