Cancer Cell：青少年胶质瘤亚型对CDK4/6抑制剂有反应

CDK4/6抑制剂已经被FDA批准用于治疗其他形式的癌症，根据伦敦丹娜-法伯癌症研究所和癌症研究所的新研究，在治疗儿童高级别胶质瘤亚型方面显示出早期的希望迹象。对该胶质瘤亚型第二次复发且无其他治疗选择的患者进行治疗可获得18个月的无进展生存期。

　　

根据丹娜-法伯癌症研究所和伦敦癌症研究所的最新研究，CDK4/6抑制剂已经被FDA批准用于治疗其他形式的癌症，在治疗儿童高级别胶质瘤亚型方面显示出了希望的早期迹象。对该胶质瘤亚型第二次复发且无其他治疗选择的患者进行治疗可获得18个月的无进展生存期。

“我们终于开始看到针对不同形式脑癌的更有针对性的治疗方法出现了，”资深作者Mariella Filbin说，她是丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心脑肿瘤卓越中心的联合主任，也是丹娜-法伯儿科神经肿瘤学项目的研究主任。“我们的病人真的需要这些新的治疗方案。”

这项研究发表在《癌细胞》杂志上。

高度胶质瘤是儿童和青少年癌症相关死亡的主要原因。对于这些癌症，几乎没有有效的靶向治疗方法，只有大约五分之一被诊断为高度胶质瘤的儿童能活过五年。

高级别胶质瘤的一种亚型，称为H3G34R/ v -突变弥漫性半球胶质瘤(DHG-H3G34)，通常发生在青春期，约占儿童期高级别胶质瘤的30%。在这项研究之前，这些癌症被认为是由神经胶质细胞引起的，神经胶质细胞为大脑中的信号传递神经元提供了一个支架。

令人惊讶的是，Filbin和她的团队发现，肿瘤细胞更像神经元。研究小组通过单细胞多组测序——分析肿瘤样本中单个细胞中的活性基因和蛋白质——得出了这一发现。

Filbin说:“一旦我们知道我们正在研究的是哪种细胞，我们就可以开始研究治疗的弱点。”

为了发现这些漏洞，Filbin的实验室对这些神经元样肿瘤细胞进行了CRISPR筛选。该筛检技术一个接一个地禁用人类基因组中的基因，以确定其2万个基因中是否有任何一个对细胞存活至关重要。他们发现了一些弱点，其中许多是神经元样癌细胞所特有的。然而，这些基因中的大多数尚未被任何已知药物靶向。

筛查结果也指出CDK6是一个关键的漏洞。CDK6是一种调节细胞分裂周期的基因，在细胞分化过程中对细胞命运的决定起着重要作用。一些CDK4/6抑制剂已经被批准用于治疗其他癌症，如乳腺癌。

在完成筛选后不久，Filbin得知伦敦癌症研究所的资深作者克里斯·琼斯博士的实验室也进行了类似的CRISPR筛选，得出了类似的结果。菲尔宾说:“我们联合起来，整合了我们的数据。”

下一步是在患者源性肿瘤模型上测试CDK4/6抑制剂。这种罕见的脑癌没有公共资料库，所以所有测试的样本都来自曾在波士顿儿童医院和维也纳、伦敦、罗马、汉堡和慕尼黑的医院接受治疗的患者。

该团队首先证实了三种CDK4/6抑制剂，核糖西尼、帕博西尼和阿贝马西尼，可以穿透血脑屏障。然而，Ribociclib有几个优点，包括在更高浓度下具有更好的耐受性和对CDK6更具特异性。在患者来源的异种移植物小鼠模型中，核糖环尼治疗减缓了肿瘤生长并延长了生存期。

当合著者、皇家马斯登医院的Fernando Carseller博士得知这项工作后，他联系了Filbin。他有一个13岁的病人，癌症复发了两次。没有更多的治疗选择。Ribociclib过去曾在儿童身上进行过临床试验，因此该团队拥有安全用药所需的剂量和安全性数据。

在接受核糖环尼治疗后，患者的癌症停止了18个月。Filbin和Karen Wright, MD, MS, Dana-Farber/Boston儿童癌症和血液疾病中心脑肿瘤中心的临床医生和科学家，现在正在与Connect联盟(神经肿瘤学临床试验合作网络)合作，在提供任何其他治疗之前，在患有这种高级别胶质瘤亚型的患者中启动一项全球临床试验。

“我们想在复发发生之前看看单一疗法的效果如何”。

然而，这种治疗可能还不足以治愈。通过他们的研究了解到，抑制CDK6并不总能杀死癌细胞。相反，它有时会导致细胞周期暂停，使细胞继续分化成神经元——但不是好的神经元。

“它们是不稳定的神经元，它们仍然是癌细胞，”Filbin说，他现在专注于寻找可以与核糖环尼联合使用的额外药物，以更有效地治疗癌症。

Filbin说:“我们正处于一个开始看到一种药物产生积极作用的时期。”“就像几十年前治疗白血病一样，一种药物几乎没有效果，我们开始使用多种药物，现在我们对白血病儿童的治愈率非常高，这是我们的希望。”