动脉粥样硬化的新危险因素——克隆性造血

　　

除了已知的心血管疾病风险因素——高血压、高胆固醇、糖尿病、超重和肥胖、吸烟和缺乏运动——还必须增加一个新的风险因素:克隆性造血(Clonal haematopoiesis)。这种情况是由血液干细胞的获得性突变引发的，并且已经知道与心血管风险升高有关。然而，直到现在还不确定克隆造血是心血管疾病的原因还是结果。现在，由国家心血管研究中心(CNIC)的研究人员发表在《Nature Medicine》杂志上的一项新研究解决了这一关键的争论，该研究将克隆造血作为动脉粥样硬化的一个新的危险因素——动脉壁病变的形成是大多数心血管疾病的基础。在第二项发表在《欧洲心脏杂志》上的研究中，CNIC的科学家们提出了古老的药物秋水仙碱作为个性化策略的核心，以减轻与TET2基因获得性突变相关的克隆造血的影响。这些重要研究的结果将于今天在英国伦敦举行的欧洲心脏病学会会议上发表。

血液细胞谱系的获得性突变:动脉粥样硬化的新原因

一个成年人每天产生数十万个血细胞。这种高细胞分裂率不可避免地导致分裂细胞中DNA突变的积累。这些突变被称为体细胞突变，是获得性的，而不是遗传的。“尽管大多数体细胞突变都是无害的，但有些突变会给受影响的细胞带来竞争优势，使它们能够扩大并逐渐积累，产生突变血细胞的克隆群体，这种现象被称为克隆造血，”领导《Nature Medicine》研究的José Javier Fuster解释说。            

这些突变已经被认为是心血管疾病的一个可能的危险因素。然而，这种关系的确切性质一直不清楚。正如CNIC“动脉粥样硬化新机制”项目协调员José Javier Fuster博士解释的那样，“一些早期的研究表明，与克隆造血相关的体细胞突变直接导致心血管疾病，从而加速动脉粥样硬化的发展。另一方面，也有人提出，动脉粥样硬化通过增加血液干细胞的增殖，从而产生更高比例的突变血细胞，从而导致克隆造血。”

Nature Medicine的研究通过对PESA-CNIC-Santander研究数据的纵向分析，阐明了克隆造血与动脉粥样硬化之间的关系。PESA(早期亚临床动脉粥样硬化进展)是一项前瞻性研究，4000多名表面健康的中年参与者自2010年以来定期接受先进的成像技术检查，以检测无症状动脉粥样硬化的存在和进展。PESA是CNIC和桑坦德银行的合作倡议。“PESA研究已经为我们对心血管疾病的理解做出了非常重要的贡献，它的纵向性质和独特的特征为开展克隆造血和动脉粥样硬化之间关系的重要研究提供了理想的框架，”CNIC总经理、PESA研究的首席研究员、《Nature Medicine》研究的共同主要作者Valentín Fuster博士说。

研究人员使用高灵敏度DNA测序技术检测血液样本中的体细胞突变，并评估PESA参与者中无创成像技术检测到的动脉粥样硬化的存在和进展。

研究结果清楚地表明，在研究开始时具有与克隆造血相关的突变的参与者在接下来的几年中更有可能发展为动脉粥样硬化。另一方面，动脉粥样硬化的存在和程度对突变血细胞的扩张没有影响。“这些结果表明，突变有助于动脉粥样硬化的发展，但不是其结果，”共同第一作者Miriam Díez-Díez解释说。

该研究的另一位共同第一作者Beatriz L. Ramos-Neble补充说:“然而，其他因素，如遗传特征或生活方式，仍有可能调节克隆造血的影响，未来的研究计划检验这种可能性。”

该研究结果具有明确的临床意义，并确定克隆造血是一种与近几十年来研究的传统危险因素完全不同的心血管危险因素。这一新发现为开发预防心血管疾病的新策略带来了希望。“通过证明与克隆造血相关的突变先于动脉粥样硬化并促进其发展，我们的研究表明，阻断这些体细胞突变的影响可能有助于预防心血管疾病。”CNIC的第二项研究发表在《欧洲心脏杂志》上，为这奠定了基础。

一种古老的药物可以减轻一种新的心血管危险因素

与克隆造血相关的最具特征的突变是那些影响TET2基因的突变。在2017年发表在《Science》杂志上的一项研究中，José Javier Fuster博士的团队表明，TET2的突变加速了动物模型中动脉粥样硬化的发展。在《欧洲心脏杂志》上发表的一项新研究中，CNIC小组与波士顿布罗德研究所Pradeep Natarajan博士领导的团队合作，表明TET2突变对心血管健康的不利影响可以通过抗炎药物秋水草碱治疗来缓解。            

CNIC研究小组证明，对TET2突变的动物使用秋水仙碱可以减缓动脉粥样硬化的发展，其速度与未突变的动物相似。与此同时，布罗德研究所的科学家们表明，患有TET2突变并因其他疾病接受过秋水仙碱治疗的人患心肌梗死的风险低于未接受治疗的具有类似突变的患者。

含有秋水仙碱的植物制剂在传统医学中已经使用了数千年，这种药物在现代医学中用于治疗痛风等炎症性疾病。“秋水仙碱是一种非常便宜的药物，在世界各地都可以买到，并被欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局批准用于预防心血管疾病。因此，在TET2突变人群中使用它预防心血管疾病没有重大障碍，” María Ángeles Zuriaga博士强调说，他在CNIC进行了实验研究，是欧洲心脏杂志研究的第一作者。

José Javier Fuster博士强调了这项研究对个性化医疗的重要意义。“在克隆造血中，每个突变基因通过不同的机制起作用，因此可能需要特定的干预措施来针对其影响。这项研究为使用秋水仙碱个性化预防TET2突变携带者的心血管疾病奠定了基础，但需要新的临床试验来最终证明其在这些个体中的有效性。”