人工智能揭开蛋白质稳定性的秘密

　　

基础科学研究所算法和机器人合成中心的研究人员利用人工智能的力量，在理解蛋白质的稳定性方面迈出了重要的一步。研究小组使用AlphaFold2来探索突变如何影响蛋白质稳定性——这是确保蛋白质正常运作和不引起阿尔茨海默病等疾病的关键因素。

DeepMind的AlphaFold算法可以根据蛋白质的基因准确预测蛋白质的结构，它已经改变了整个生物学领域的游戏规则，让每个人都能接触到结构生物学。尽管取得了巨大的成功，但仍有两个基本问题没有得到解答:预测的结构能否正确折叠并保持折叠状态?关于人工智能算法的一个普遍问题是:AlphaFold到底是如何工作的?

AlphaFold的一个关键限制是，它是在一组稳定的蛋白质上进行训练的，这些蛋白质在生理温度下保持折叠。因此，在不知道它是否一定会折叠或不稳定的情况下，它可以预测最可能折叠的结构。了解和预测蛋白质的稳定性是至关重要的，因为不稳定的蛋白质可能会错误折叠，导致功能障碍和潜在的严重疾病，因此细胞必须花费大量的能量来摆脱它们。此外，大多数蛋白质只是略微稳定，这使得它们极易受到突变的影响，而突变会导致它们展开。因此，蛋白质工程在很大程度上是关于在不折叠的功能失调蛋白质序列的雷区中小心导航。所有这些都意味着，使用AlphaFold的下一步应该是尝试预测由于突变而导致的稳定性变化。

在这项研究中测试的一个基本问题是，AlphaFold是否已经掌握了蛋白质折叠的基本物理原理，还是仅仅是一个仅仅识别统计模式的高维回归机器。这个问题是关于泛化能力的:如果AlphaFold以某种方式学会了作用中的物理力量，它应该可以研究以前从未见过的蛋白质序列。

这正是两位肠易激综合征研究人员，约翰·麦克布莱德和茨维·特鲁斯蒂，想在他们的研究中测试的。他们解决这个问题的方法是检查AlphaFold是否能正确预测突变对稳定性的影响。与AlphaFold训练中使用的数据点相比，突变的数量是无限多的，这意味着即使是非常复杂的回归也不足以解释突变效应的全部范围。这项任务极具挑战性，因为稳定性的关键变化通常涉及难以预测的小结构变化。不过，事实证明，在AlphaFold预测的结构变化中，有一些有用的线索，为可能的稳定性变化提供了有价值的信息。

IBS研究人员通过将突变引起的结构变化与野生型和突变蛋白之间实验测量的稳定性差异进行比较，证明了这一点[1]。一个关键因素是使用一种对微小变化非常敏感的探针。这组科学家设计了一种被称为有效应变(effective strain)的创新度量方法[2]，用于检测与稳定性相关的蛋白质结构中微小但重要的变化。

通过观察数千个突变，他们发现有效应变测量与稳定性变化的大小相关。也就是说，大的结构变化(由AlphaFold预测)也预示着稳定性的大变化。

“这有力地表明，AlphaFold预测的结构编码了重要的物理信息，尤其是关于稳定性的信息。有必要开发新的物理模型来进一步解码这些信息。”John Mcbride说。

这些见解为蛋白质工程开辟了新的可能性，这是一个涉及设计具有特定功能的蛋白质的领域。通过更好地了解突变如何影响稳定性，科学家们可以更有效地驾驭蛋白质设计的复杂图景，这可能会导致药物开发和治疗由蛋白质错误折叠引起的疾病的进展。

这项研究标志着人工智能如何用于解开生物学复杂性的持续探索的一个重要里程碑，并强调了进一步研究以充分释放人工智能在科学发现中的潜力的必要性。