肖雷课题组揭示催产素在帕金森病中对多巴胺信号的保护作用和机制

　　

帕金森病（PD）是第二大常见的神经退行性疾病，其主要病理症状是黑质致密部（SNc）多巴胺能（DA）神经元的变性死亡。催产素是大脑中重要的内源性神经荷尔蒙之一。临床研究发现PD患者下丘脑催产素神经元数量明显减少，然而催产素在PD中的功能作用尚不清楚。

复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室肖雷团队最新研究发现内源性催产素信号通过减少多巴胺神经元的兴奋性毒性发挥保护黑质纹状体DA信号的机制。该研究以“Oxytocin Protects Nigrostriatal Dopamine Signal via Activating GABAergic Circuit in the MPTP-Induced Parkinson's Disease Model（催产素通过激活GABA能通路在帕金森小鼠模型中保护黑质纹状体多巴胺信号）”为题，于2024年8月5日发表在《前沿科学》（Advanced Science）杂志上。

在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）和α-突触核蛋白过度表达诱导的PD小鼠模型中，该研究观察到内源性催产素水平和催产素受体表达的改变，而且大脑中催产素和多巴胺信号的变化存在相关性。利用化学遗传学、药理学和鼻腔给药等方式调节脑催产素水平显著地改变黑质纹状体DA信号对MPTP的易感性，即提高催产素水平增加对MPTP的耐受性，反之亦然。特异敲除黑质中催产素受体引起时间依赖的黑质纹状体DA信号减少和小鼠运动障碍。进一步，通过转基因小鼠标记和原位荧光杂交实验证实催产素受体主要表达在黑质GABA神经元上。结合电生理记录、药理学实验和行为学测试发现，催产素激活黑质GABA神经元，释放的GABA靶向SNc DA神经元的谷氨酸能轴突输入，通过GABA(B)受体抑制DA神经元的谷氨酸能突触输入，减少DA神经元的兴奋性，发挥保护黑质纹状体DA信号和小鼠运动活动的功能。因此，除了促进亲社会行为之外，内源性催产素还具有保护黑质纹状体DA信号的作用，提高大脑催产素水平可能发挥预防或缓解PD症状的功效。

复旦大学脑科学研究院肖雷课题组的博士研究生王誉蓉、徐浩和已毕业硕士研究生陈赛勇为共同第一作者，肖雷为本论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金，上海市科技重大专项和张江实验室等的资助和支持。

图: 下丘脑催产素在帕金森小鼠模型中对黑质纹状体多巴胺信号保护作用的机制图

论文地址：https://doi.org/10.1002/advs.202310244