陶生策团队合作发现天然产物脓毒酸A靶向于SHP...

　　

       天然产物是创新药物的重要来源，它们在人类疾病治疗中扮演着关键角色。在新药开发过程中，确定活性天然产物的靶标蛋白和作用机制是至关重要的一步。这不仅有助于深入理解其药理作用，还能在早期阶段预测可能的毒副作用，为药物结构的优化提供指导，从而降低研发成本。

       近日，上海交通大学陶生策团队联合华东师范大学李洪林团队和云南大学肖伟烈团队，在Science China Life Sciences期刊上发表了突破性研究成果，题为"Blocking the PD-1 signal transduction by occupying the phosphorylated ITSM recognition site of SHP-2"。该研究揭示了天然产物脓毒酸A（Pygenic Acid A，PA）具有显著的免疫抗肿瘤活性，能够阻断PD-1/PD-L1信号传递。运用了SPIDER邻近标记技术，成功揭示了PA通过靶向SHP-2的磷酸化ITSM识别域来阻断PD-1信号传递的分子机制。

       研究结果鉴于天然产物具有低毒，来源广的优势，研究人员首先对本实验室内的天然化合物库进行了筛选，发现天然产物PA能够阻断PD-1信号的传递。在体内研究中，PA也显示出一定抗肿瘤活性。此外，在PD-1/PD-L1介导的T细胞效应功能检测体系中，PA依然能够逆转PD-1/PD-L1的抑制作用，恢复T淋巴细胞的效应功能。这些结果均表明天然产物PA能够阻断PD-1/PD-L1信号的传递，促进T细胞活化，发挥免疫抗肿瘤作用。该研究为PD-1小分子抑制剂的开发提供了全新并有效的化学实体。

图1. PD-1/PD-L1抑制剂PA的识别^[1]

       为了探索PA阻断PD-1信号的作用机制，研究人员合成了PA的生物素探针Biotin-PA。利用Biotin-PA，基于SPIDER靶标发现技术及随后验证工作揭示PA是通过靶向于SHP-2以阻断PD-1抑制信号的传递。

图2. SPIDER揭示PA靶向PD-1下游信号分子SHP-2^[1]

       因此，为了进一步探索PA与SHP-2的具体作用机制，研究人员结合计算机分子模拟以及定点突变研究技术，推测并验证了PA结合于SHP-2的C-SH2结构域中的磷酸化肽结合口袋，而该结合口袋正是PD-1招募SHP-2的关键位点。因此，研究人员最后分别通过竞争性ELISA实验以及免疫共沉淀实验检测了PA对SHP-2与PD-1结合的影响。结果表明，PA能够阻断PD-1与SHP-2的相互作用。这也表明，PA阻断PD-1信号传递的具体机制是通过占据SHP-2的磷酸化ITSM识别位点。

       陶生策和李洪林/肖伟烈团队的合作的不仅为临床提供了结构新颖的PD-1/PD-L1小分子抑制剂，尤其为天然产物的靶标识别提供了成功的范例。

       华东师范大学李洪林教授、朱丽丽副教授、上海交通大学陶生策教授和云南大学肖伟烈教授为该文共同通讯作者，华东理工大学李文杰博士、梅文义博士、上海交通大学江何伟博士、华东理工大学王洁博士和云南大学李晓丽博士为该文共同第一作者。

 

参考资料：

[1] https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-024-2706-2

 

稿件来源：陶生策课题组

图文编辑：王华瑶