Science子刊揭示MS和其他自身免疫性疾病背后的分子机制

　　

二十多年前，耶鲁大学研究员David Hafler实验室的一个研究小组发现，人类体内有一种T细胞可以抑制免疫系统;他们后来发现，当这些所谓的调节性T细胞有缺陷时，是自身免疫性疾病，特别是多发性硬化症(MS)的潜在原因。然而，多年来，这种功能障碍背后的机制仍不清楚。

在一项由耶鲁大学领导的新研究中，一组研究人员发现，这种免疫调节的丧失是由PRDM1-S的增加引发的，PRDM1-S是一种参与免疫功能的蛋白质，引发多种遗传和环境因素的动态相互作用，包括高盐摄取。

发表在《科学转化医学》杂志上的研究结果也揭示了人类自身免疫性疾病普遍治疗的新靶点。

这项研究是由耶鲁大学医学院(YSM)助理教授Tomokazu Sumida和耶鲁大学William S. and Lois Stiles Edgerly神经病学教授和免疫生物学教授Hafler领导的。

“这些实验揭示了MS和其他自身免疫性疾病中免疫调节丧失的关键潜在机制，”Hafler说，他也是耶鲁大学神经病学系主任。“他们还为Treg(调节性T细胞)功能障碍如何在人类自身免疫性疾病中发生提供了机制上的见解。”

自身免疫性疾病是年轻人最常见的疾病之一，已知受遗传和环境因素的影响，包括维生素D缺乏和脂肪酸。在早期的一项研究中，Sumida和Hafler发现，高水平的盐也会导致多发性硬化症的发展，这是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病。具体来说，他们观察到高盐会引起一种称为CD4 T细胞的免疫细胞的炎症，同时也会导致调节性T细胞功能的丧失。他们发现，这是由一种被称为SGK-1的盐敏感激酶或对细胞信号传导至关重要的酶介导的。

在这项新研究中，研究人员使用RNA测序来比较MS患者与健康个体的基因表达。在多发性硬化症患者中，研究人员发现了一种名为PRDM1-S(灵长类特异性转录因子)的基因(也称为BLIMP-1)的上调或表达增加，该基因参与调节免疫功能。

研究人员发现，令人惊讶的是，PRDM1-S诱导盐敏感的SGK-1酶的表达增加，导致调节性T细胞的破坏。此外，他们在其他自身免疫性疾病中发现了类似的PRDM1-S过表达，这表明它可能是调节性T细胞功能障碍的共同特征。

Sumida说:“基于这些见解，我们现在正在开发能够靶向并降低调节性T细胞中PRDM1-S表达的药物。”“我们已经开始与耶鲁大学的其他研究人员合作，使用新颖的计算方法来增加调节性T细胞的功能，以开发适用于人类自身免疫性疾病的新方法。”

这项研究是与来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的布拉德利·伯恩斯坦(Bradley Bernstein)和马诺里斯·凯利斯(Manolis Kellis)以及其他几家研究机构的哈夫勒的长期合作者一起完成的。