Nature：大脑中的细胞群落会导致阿尔茨海默病

对来自老年人的160万个脑细胞的分析捕捉到了老年痴呆症早期阶段发生的细胞变化，揭示了潜在的新目标和预防途径。

　　

对来自老年人的160多万个脑细胞的分析已经捕获了阿尔茨海默病早期阶段发生的细胞变化，可能揭示了预防老年人痴呆症最常见原因的新途径。

该研究还发现了另一种细胞群落，它们驱动老年大脑走上一条不同的道路，而不会导致阿尔茨海默病。

“我们的研究强调阿尔茨海默氏症是许多细胞及其相互作用的疾病，而不仅仅是一种功能失调的细胞，”哥伦比亚大学神经学家Philip De Jager说，他与哥伦比亚大学Vagelos内科和外科医学院神经科学助理教授Vilas Menon和耶路撒冷希伯来大学的Naomi Habib共同领导了这项研究。

“我们可能需要修改细胞群落来保持认知功能，我们的研究揭示了导致阿尔茨海默氏症的事件序列中的一些点，我们可能能够进行干预。”

处理160万个脑细胞的数据

这项研究是一个技术奇迹，巧妙地结合了新的分子技术、机器学习技术和大量老年人捐赠的大脑。

尽管先前对阿尔茨海默氏症患者大脑样本的研究已经提供了与该疾病有关的分子的见解，但它们并没有揭示出在导致阿尔茨海默氏症的一系列事件中，这些基因在哪里起作用，以及在这个过程的每一步都有哪些细胞参与。

De Jager说:“过去的研究分析的是整个大脑样本，但它们失去了所有细胞的细节。我们现在有工具可以在单个细胞的水平上以更精细的分辨率观察大脑。当我们将这一点与大脑捐赠者在死亡前的认知状态的详细信息结合起来时，我们可以从疾病的早期阶段重建大脑衰老的轨迹。”

新的分析需要400多个大脑，这些大脑是由芝加哥拉什大学的宗教秩序研究和记忆与衰老项目提供的。

在每个大脑中，研究人员从受阿尔茨海默病和衰老影响的大脑区域收集了数千个细胞。然后，每个细胞都要经过一个过程——单细胞RNA测序——这个过程可以读出细胞的活性和哪些基因是活跃的。

然后通过Menon和Habib开发的算法和机器学习技术分析所有160万个细胞的数据，以确定样本中存在的细胞类型及其与其他细胞的相互作用。

Menon说:“这些方法使我们对导致大脑功能改变和认知障碍的潜在分子事件序列有了新的认识。多亏了大量的大脑捐赠者和细胞，研究小组有幸从中获得了数据，这才成为可能。”

衰老vs老年痴呆症

由于这些大脑来自患病过程中不同阶段的人，研究人员能够解决阿尔茨海默氏症研究中的一个主要挑战:确定与阿尔茨海默氏症有关的细胞变化的顺序，并将这些变化与正常大脑衰老相关的变化区分开来。

“我们认为，两种不同类型的小胶质细胞——大脑的免疫细胞——开始了淀粉样蛋白和tau蛋白积累的过程，这是阿尔茨海默病的特征，”De Jager说。

在病理积累之后，被称为星形胶质细胞的不同细胞在改变大脑中的电连接方面起着关键作用，从而导致认知障碍。这些细胞相互交流，并带来额外的细胞类型，从而严重破坏人类大脑的功能。

De Jager说:“这些令人兴奋的新发现可以指导阿尔茨海默氏症和大脑衰老的创新治疗开发。”

“通过了解单个细胞如何对疾病的不同阶段做出贡献，我们将知道减少每个个体中致病细胞群落活动的最佳方法，使脑细胞恢复健康状态，”De Jager说。