关于黑色素瘤细胞如何抵抗癌症免疫治疗的新见解

　　

你会如何向外行人总结你的研究?

免疫检查点抑制剂是抗癌药物，可以帮助免疫系统检测和攻击肿瘤细胞。程序性细胞死亡1 (PD-1)是这类药物的常见靶点，它是一种位于T细胞表面的蛋白质，帮助调节免疫系统对邻近细胞的反应，包括正常细胞和癌细胞。虽然迄今为止大多数研究都集中在PD-1在T细胞中的作用，但它在许多其他类型的细胞中也很活跃，包括由Schatton实验室首次证明的癌细胞。

我们旨在确定控制PD-1表达的分子机制及其在黑色素瘤细胞中的治疗靶点。我们的团队发现了黑色素瘤细胞内在的I型干扰素- jak /STAT信号通路，调节肿瘤细胞中PD-1的数量。我们进一步发现，抑制这一途径不仅逆转了PD-1对黑色素瘤细胞的诱导，而且降低了PD-1检查点治疗的疗效。因此，我们的工作警告不要将JAK或IFNAR拮抗剂与PD-1抑制剂联合使用，因为这种方案可能会削弱免疫检查点单药治疗的有效性。

你的学习帮助填补了哪些知识空白?

这项工作建立在我们之前发表的研究的基础上，该研究确定PD-1是黑色素瘤和默克尔细胞癌中肿瘤细胞内在生长促进受体，抑制PD-1可抑制癌症进展。在这里，我们新定义了一种控制黑色素瘤细胞PD-1水平的调节途径，以及抑制该途径如何无意中破坏免疫检查点阻断的治疗效果。我们可以利用这些发现来优化黑色素瘤患者的免疫治疗反应，甚至可能是其他类型的癌症。

你是如何进行你的研究的?

为了了解控制黑色素瘤细胞中PD-1检查点表达的机制，我们专注于已知调节免疫细胞中PD-1的已建立的细胞因子网络。我们假设这些介质在调节黑色素瘤细胞pd -1水平方面具有类似的作用。通过我们的工作，我们发现黑色素瘤细胞固有的I型干扰素细胞因子通路关键控制肿瘤细胞pd -1的表达。我们还发现I型干扰素信号的破坏降低了黑色素瘤- pd -1的表达，从而降低了免疫检查点治疗的效果。

这意味着什么?

I型干扰素拮抗剂，包括JAK抑制剂和IFNAR1抗体，目前在临床上用于多种自身免疫性疾病，如牛皮癣、特应性皮炎、白癜风和狼疮，可能会潜在地抑制PD-1免疫检查点治疗的疗效。因此，我们的工作引起了人们对PD-1检查点抗体(如纳武单抗或派姆单抗)与JAK抑制剂(如ruxolitinib, utabacitinib, deucravacitinib)或IFNAR1抗体(如anifrolumab)的关注。

下一步是什么?

下一步包括剖析I型干扰素信号和抑制的作用，不仅在黑色素瘤细胞pd -1表达、靶向和检查点功效上，而且在其他癌症类型以及肿瘤微环境中不同的免疫和非免疫细胞系中。确定控制肿瘤细胞pd -1表达的其他调节网络及其对免疫治疗结果的影响也是我们正在进行的研究的主要重点。我们的总体目标是利用这些发现来改善癌症患者的免疫检查点治疗反应。