研究阐明了CDCA7在DNA甲基化中的作用

　　

DNA甲基化是一种将甲基添加到DNA分子中的过程，对维持DNA和生物体的整体健康至关重要。标准DNA甲基化模式的破坏会导致免疫缺陷和癌症等疾病。淋巴特异性解旋酶(HELLS)是一种通过重塑核小体来促进DNA甲基化的酶，核小体是包裹在组蛋白周围的DNA紧密排列的结构。已知HELLS或其激活因子细胞分裂周期相关7 (CDCA7)的缺失是导致DNA甲基化破坏的一个因素。编码HELLS和CDCA7的基因突变导致罕见的疾病免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常(ICF)综合征。

了解为什么CDCA7-HELLS对于维持DNA甲基化至关重要，对于深入了解ICF综合征等疾病的机制至关重要。在2024年8月23日发表在《Science Advances》杂志上的一项最新研究中，研究人员发现CDCA7可以识别DNA的半甲基化(DNA双螺旋的一条链被甲基化而另一条链没有甲基化的状态)，并招募HELLS来完成DNA的甲基化。研究人员发现，在整个进化过程中被保守的CDCA7的半甲基化感应锌指(HMZF)是其执行维持DNA甲基化能力的关键。“我们发现CDCA7基因，被称为ICF综合征的致病基因，通过与核小体上半甲基化DNA的特异性结合，通过控制组蛋白H3的泛素化来促进DNA甲基化，”东京大学医学科学研究所癌细胞生物学部门的副教授Atsuya Nishiyama解释说，他是该研究的主要研究人员之一。

Nishiyama博士与洛克菲勒大学的Hironori Funabiki教授和Isabel Wassing博士，横滨市立大学的Kyohei Arita教授和东京大学的Makoto Nakanishi教授一起，使用单粒子冷冻电子显微镜检查了CDCA7和核小体形成的复合物的结构。他们发现，与其他DNA甲基化激活剂不同，CDCA7在核小体核心颗粒(NCP)的向外主槽中唯一地识别半甲基化DNA。这一发现解释了为什么与ICF综合征相关的CDCA7突变导致DNA维持甲基化机制存在缺陷。

“我们的研究结果表明，CDCA7和HELLS以一种不同于从头DNA甲基化的机制促进DNA甲基化，现在我们的证明证实了CDCA7 HMZF结构域特异性识别半甲基化的CpG，维持DNA甲基转移酶DNMT1的底物。ICF疾病相关的CDCA7基因突变消除了其半甲基化DNA结合，支持了CDCA7基因半甲基化检测的功能重要性，”Nishiyama博士指出。

这些开创性的发现不仅推进了ICF综合征的潜在治疗方法，而且开辟了癌症预防和抗衰老的新领域。DNA甲基化的中断与癌症有关，而甲基化效率低下是细胞衰老的标志。“我们的研究为开发新的DNA甲基化抑制剂和治疗ICF综合征的药物奠定了基础。人为调节CDCA7依赖性DNA甲基化的疗法也可能预防癌症和衰老，并有助于延长健康寿命，”Nishiyama博士总结道。