高速原子力显微镜显示大脑受体的动态行为

金泽大学纳米生命科学研究所(WPI-NanoLSI)的研究人员使用高速原子力显微镜观察了神经细胞表面的AMPA受体的动态变化，研究结果发表在ACS Nano杂志上，揭示了这些受体在信号传递过程中是如何适应的，并提出了神经治疗的潜在目标。

　　

金泽大学纳米生命科学研究所(WPI-NanoLSI)的研究人员使用高速原子力显微镜观察了AMPA受体的动态变化，AMPA受体是神经细胞表面的蛋白质，通过允许带电粒子进入细胞来响应信号，触发各种过程，如学习和记忆的形成，对大脑细胞间的通讯至关重要。他们的研究结果发表在ACS Nano杂志上，揭示了这些受体在信号传递过程中是如何适应的，并提出了神经治疗的潜在目标。

这项由Mikihiro Shibata领导的研究深入研究了AMPA受体(AMPARs)的复杂行为，AMPARs负责神经元之间的快速兴奋性神经传递，这是一个对学习、记忆和整体认知功能至关重要的过程。研究特别关注AMPARs的GluA2亚基，它是突触——即两个神经细胞连接和交流的点，使信号从一个细胞传递到另一个细胞——传递信号的关键成分。

该团队采用了一种称为高速原子力显微镜(HS-AFM)的先进成像技术来观察GluA2亚基中端结构域(NTD)的实时行为。NTD是蛋白质的起始部分，影响蛋白质的行为和与其他分子的相互作用，对AMPARs如何聚集在突触上发挥功能和聚集方面起着关键作用。该研究还研究了GluA2亚基如何与TARP γ - 2相互作用，TARP γ - 2是一种调节受体对信号反应的调节蛋白。

其中一个关键发现是NTD在不同状态——休息、激活和脱敏——下的行为。研究人员发现，在激活状态下，NTD二聚体——NTD对——可以分裂成单个单位/单体。这个过程被称为亚基交换，允许一个受体的部分与另一个受体交换，潜在地改变受体的功能。分子动力学模拟支持了这一新观察结果，表明这些单体状态在脂质环境中是稳定的，为受体的适应性和多样性提供了潜在的机制。

在脱敏（麻木，受体对信号反应减弱的一种状态，通常是为了防止过度刺激）状态下，受体对信号的反应减弱，NTD二聚体分离，但与激活状态相比，它们的运动受到更大的限制。这种脱敏有助于保护神经细胞免受可能导致细胞损伤的过度刺激。

研究对不同功能状态下NTD结构变化的见解突出了AMPA受体的动态性及其适应突触环境中各种条件的能力。

这项研究还揭示了神经元戊烷素1 (NP1)的作用，这是一种帮助突触上AMPA受体聚集的蛋白质。NP1形成一个环状结构，与NTDs的尖端结合，可能促进多个AMPA受体聚集成簇。这种聚类对于有效的突触传递至关重要，因为它使受体更紧密地联系在一起，从而使神经元之间的信号传递更有效。通过连接多个受体，NP1增强了突触连接的强度和可靠性，有助于神经通讯的整体效率。

这项研究的发现对我们理解AMPA受体在神经传递过程中的功能和适应有很大的帮助。通过揭示NTDs的动态结构变化和强调NP1在受体聚集中的作用，该研究为突触可塑性的分子过程提供了新的见解-突触随时间增强或减弱的能力，这对学习和记忆至关重要。这些发现可能对开发AMPA受体功能被破坏的神经系统疾病——例如癫痫、阿尔茨海默病和其他认知障碍——的治疗方法具有重要意义。

正如作者总结的那样，“我们的研究揭示了AMPA受体内部发生的动态结构变化，强调了它们卓越的适应性。了解这些机制不仅加深了我们对大脑功能的了解，而且为针对突触传递和可塑性的治疗干预开辟了新的途径。”

高速原子力显微镜(HS-AFM)

这种成像技术在悬臂末端使用纳米级尖端，对样品进行扫描。它可以用来确定试样表面的地形，从在尖端和试样之间的力的强度随距离的变化，以及由此产生的悬臂的挠度。它最初是在20世纪80年代开发的，但自那以后，许多修改都增强了这项技术的功能。它比已经开发的扫描隧道显微镜更适合于生物样品成像，因为它不需要导电样品。

在2000年代，金泽大学的Toshio Ando将扫描速度提高到可以捕捉运动图像的程度。这使得人们第一次使用这项技术来可视化分子过程。