分子分类改进脑膜瘤的手术和放疗决策

在一项大型、部分前瞻性的脑膜瘤分子谱和临床注释患者队列研究中，手术切除和放疗(RT)反应的程度与分子分类相关，可用于分子模型来预测RT反应的临床结果。

　　

摘要

肿瘤和硬脑膜边缘的手术治疗和放射治疗是脑膜瘤治疗的基础。分子分类提供了对疾病生物学的见解;然而，对治疗的反应仍然不同。在这项研究中，作者使用了来自RTOG-0539 2期试验的2824例脑膜瘤的回顾性数据，包括1686例肿瘤和100例前瞻性脑膜瘤的分子数据，以确定治疗反应的分子生物标志物。使用倾向评分匹配，他们发现在所有分子组中，肿瘤全切除与更长的无进展生存期(PFS)和增殖性脑膜瘤的更长的总生存期相关。与未治疗相比，硬脑膜边缘治疗(Simpson 1/2级)延长了PFS (Simpson 3级)。包括RTOG-0539队列在内的分子组分类预测了对放疗的反应。他们开发了一种分子模型来预测对放疗的反应，该模型比标准治疗分类更好地区分结果。这项研究强调了分子谱分析在改进手术和放疗决策方面的潜力。

主要

脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤。最大程度切除脑膜瘤及其硬脑膜附着物历来是手术的主要目标，辛普森评分被用作确定切除程度(EOR)的指标。然而，当代研究对积极手术策略的普遍益处提出了质疑，包括硬脑膜切除术，特别是如果它将关键的神经血管结构置于危险之中。除手术外，放疗(RT)仍然是治疗这些肿瘤的唯一替代治疗方法，通常作为侵袭性、复发性或未完全切除的脑膜瘤的辅助治疗。然而，辅助放疗后的肿瘤控制率是高度可变的，因此需要确定更好的反应预测指标。

虽然脑膜瘤的一些新的分子分类和预后系统已经有报告，但患者对手术和放疗的反应存在很大差异，在这些分子生物标志物背景下治疗作用如何尚未得到充分探索。此外，尽管正在进行的随机试验正在研究放疗对脑膜瘤患者的疗效，但分子特征并未用于治疗分层，因为大多数分子特征是在这些研究开始后发现的。

为了解决这些关键空白，这项研究利用了迄今为止最大的分子谱脑膜瘤手术和辅助RT治疗队列，包括来自前瞻性临床试验的宝贵数据(NRG Oncology RTOG-0539;NCT00895622)，用于倾向评分匹配(PSM)，以期能够
(1)在分子生物标志物的背景下确定切除程度和添加硬脑膜治疗(Simpson级)的益处;
(2)确定分子分类预测放疗反应的能力;
(3)使用公开的前瞻性临床试验样本创建并验证对放疗反应的分子预测模型，以帮助制定放疗治疗决策。

结果

队列分析结果表明，完全手术切除仍然是局部控制的关键决定因素，即使在复发的情况下也是如此，但在最具生物侵袭性的脑膜瘤中，其益处可能会减弱。除了完全切除肿瘤外，治疗硬脑膜边缘也有明显的附加益处，但在每个病例中都进行积极的硬脑膜切除术可能不会明显改善肿瘤预后。辅助放疗为在分子定义的免疫原性、NF2-wt脑膜瘤中提供了显著的无进展生存期益处，包括在不完全切除后；对分子定义的高代谢性脑膜瘤有中等疗效，但对侵袭性、增殖性脑膜瘤几乎没有疗效。

除了验证上述回顾性队列的放疗结果外，前瞻性RTOG-0539试验病例还被用于发现新的DNA甲基化和基因表达的放疗反应生物标志物，因为它们具有统一的放疗方案和标准化的结果测量。为了进一步确定可能从放疗中获益的患者，并提供放疗后肿瘤进展/复发的个体化、概率风险，研究人员在前瞻性RT治疗的RTOG-0539病例中发现生物标志物后，利用DNA甲基化和基因表达建立了分子模型，并验证了这些模型在脑膜瘤切除术后接受辅助RT的独立队列中的表现。研究发现，虽然单独使用DNA甲基化或基因表达的模型在预测RT反应方面优于WHO分级，但DNA甲基化作为独立平台似乎具有更好的性能，但结合这两种分子模式的模型是最佳的。这些模型也支持了研究的发现，即抗放疗脑膜瘤具有很强的增殖性，增强的细胞周期和DNA损伤修复途径，并下调了凋亡过程。

这些发现支持在分子分类的背景下研究脑膜瘤的放疗结果的基本原理，分子分层在考虑放疗反应时提供了超过WHO分级的预测信息。这些发现有可能对脑膜瘤管理的分子时代的临床决策和治疗选择产生有意义的影响。