《Nature》惊人机制——去除死细胞

串联信号传导过程将普通细胞转化为高效的清理团队。

　　

每天都有数十亿细胞死亡，为新细胞的生长让路。吞噬细胞是一种可移动的免疫细胞，它们会在需要的地方迁移，吞噬有问题的物质。但是一些垂死或死亡的细胞会被它们的邻居——具有其他主要功能的自然组织细胞——消耗掉。这些细胞是如何感知周围的濒死或死亡的，这在很大程度上是未知的。

现在，来自洛克菲勒大学的研究人员已经展示了传感器系统是如何在毛囊中工作的，毛囊干细胞(HFSCs)启动了一个众所周知的出生、衰退和再生循环。在《Nature》杂志上发表的一项新研究中，他们展示了两个传感器协同工作，从死亡和活着的HFSCs中获取信号，在组织损伤发生之前清除碎片，在健康细胞被消耗之前停止运作。

“这个系统似乎在空间上对尸体的存在进行了调整，只有当每个受体接收到被调整的信号时，它才会起作用，”第一作者Katherine Stewart说，她是洛克菲勒Robin Chemers Neustein哺乳动物细胞生物学和发育实验室的研究助理。“如果其中一个消失，机制就会停止运行。这是一种非常美丽的保持区域清洁而不消耗健康细胞的方法。”

该实验室负责人Elaine Fuchs表示:“通过将注意力转移到吃掉垂死的邻居上，HFSCs将产生炎症的免疫细胞拒之门外。它们也可能从这些额外的卡路里中受益，但一旦这些碎片被清理干净，它们必须迅速回到维持干细胞库和制造身体毛发的工作中。”

遵循循环

你头上的每一个毛囊都要经历一个特定的周期:生长、破坏、休息——就像你在淋浴时看到的那样——脱落。

为了启动这一过程，毛囊干细胞(HFSCs)位于毛囊上根鞘的凸起处，向上皮细胞和间充质细胞发出信号，促进生长。这个阶段需要时间，持续2到6年。

接下来的破坏性阶段是短暂而剧烈的，在短短几周内，80%的毛囊就会消失。这个过程从卵泡基部开始，向上朝向HFSC生态位。其结果是大量垂死和死亡的细胞需要清除，以防止由此导致的腐烂引发炎症或自身免疫反应。

正常情况下，这是吞噬细胞如巨噬细胞的工作，但在毛囊中发现的很少，这意味着它必须落在局部上皮细胞上保持清洁。Stewart想要确定控制这一过程的化学通讯。

动态组合

她和她的同事们仔细观察了小鼠毛囊的蜕皮期，它们的毛发周期很短，并且在毛发上是同步的。只有在退化的后期，起源于卵泡基部的死亡信号才最终到达未分化干细胞所在的地方。长期以来，人们一直认为干细胞不会受到破坏，但令人惊讶的是，研究小组发现，一些干细胞确实会死亡，并被它们的邻居吞没。

Stewart发现，只有当健康细胞中的两个受体都被激活时，清除才能开始。第一种被称为RXRα，检测脂质的存在，脂质是死亡细胞分泌的几种著名的“找到我”信号之一。第二种叫做RARγ，它能感知健康细胞分泌的促生长视黄酸。

两者都不能单独激活清理过程。Stewart说:“一个垂死的细胞触发了这一机制的开始，当没有死细胞留下时，脂质信号消失，只留下健康细胞的视黄酸信号。这告诉程序要减弱。”

他们还记录了巨噬细胞迁移到该区域的速度很慢，在细胞死亡后4天才出现。她说:“人们普遍认为，专业吞噬细胞最终会猛扑进来，完成繁重的清理工作，而非运动细胞是一种后备系统。我非常惊讶地发现毛囊干细胞实际上是第一反应者，特别是因为鼠皮肤上有相当丰富的巨噬细胞，所以它们甚至没有那么远。”

他们还发现，当阻止HFSCs清除死亡细胞并将工作留给巨噬细胞时，就会发生组织损伤。这增加了这一过程中的遗传缺陷可能导致人类皮肤病变的可能性，包括炎症和脱发。

积极的还是消极的?

HFSCs吞噬附近垂死的细胞——有些甚至吃掉6个相邻的细胞——可能会从这些细胞的蛋白质、核酸、溶质和脂质中获益。如果是这样的话，这些额外的好处还有待了解，这也是Fuchs实验室未来将研究的课题。

Stewart说:“它们有可能利用这些物质来促进自身的成长，或者以其他方式从中受益，但同样有可能产生负面影响。也许它们忙于消化所有这些材料，无暇顾及自己的正常职责。”

这一发现的应用范围不仅限于毛囊，因为毛囊只是人体中少有专业吞噬细胞的几个部位之一。例如，在大脑、乳房和肺部的某些区域，上皮细胞和间充质组织细胞，包括干细胞，以替代吞噬细胞的形式存在。

Fuchs补充说:“我们经常说‘你吃什么就变成什么’。对于我们身体的干细胞来说，这可能是它们通过清除自然死亡的细胞和防止炎症来保持组织健康的方式。”