Ikaros-Foxp3相互作用介导Tregs靶基因抑制

大阪大学的研究人员发现，转录因子ikara通过外显子5与Foxp3结合，这种相互作用抑制靶基因的表达，如ifngin调节性T细胞(Tregs)，以响应T细胞受体的刺激。用可降解IKAROS的沙利度胺衍生物pomalidomide治疗人类treg具有类似的效果，这表明靶向IKAROS - foxp3相互作用可能是治疗自身免疫性疾病的一种有用方法。

　　

免疫系统受到严格的调节，以确保它只对实际的健康威胁作出反应，而不是攻击我们自己的身体，这发生在自身免疫的情况下。现在，来自日本的研究人员报告了一种新的蛋白质-蛋白质相互作用，可以解释一些自身免疫性疾病，并提出了新的治疗途径。

在本月发表在《免疫》杂志上的一项研究中，大阪大学的研究人员发现，某些免疫细胞的正常行为需要两种转录因子之间的相互作用。

调节性T细胞(Tregs)有助于防止免疫系统在不适当的时间启动，从而导致自身免疫性疾病或其他负面影响。Treg的功能主要由一种叫做Foxp3的蛋白质控制，Foxp3激活一些基因的表达，抑制其他基因的表达。

该研究的主要作者Kenji Ichiyama说:“以前的研究表明，转录因子Ikaros(由Ikzf1编码)与Foxp3相互作用，Ikzf1的突变也会导致免疫缺陷和自身免疫性疾病，类似于Treg功能障碍。”“然而，目前尚不清楚Foxp3和Ikaros如何相互作用，影响基因转录并改变Tregs的行为。”

为了解决这个问题，研究人员首先确定了与Foxp3结合所需的Ikaros区域。然后，他们删除了这个区域，并在活小鼠的treg中表达了删除突变。

“结果是惊人的，”资深作者Shimon Sakaguchi解释道。“treg特异性删除ik5(负责Ikaros与Foxp3结合的区域)，诱导treg过度产生促炎细胞因子IFN-γ，造成功能不稳定，导致小鼠患上严重的自身免疫性疾病，并最终在两个月内死亡。”

同样，当研究人员用泊马度胺(一种降解IKAROS的沙利度胺衍生物)处理人类treg细胞时，细胞的功能稳定性被破坏，它们产生了大量的IFN-γ。

Ichiyama说:“总的来说，我们的发现表明，Ikaros与Foxp3的结合对于Foxp3介导的基因表达抑制至关重要。”

鉴于Treg功能障碍是许多自身免疫性疾病的关键特征，本研究的结果表明，靶向Foxp3和Ikaros之间的相互作用可能是这些疾病的有效治疗选择。研究结果还可以为某些人与生俱来的Ikzf1突变提供见解，这些突变会导致致命的自身免疫。