《Nature》最大的多组学研究确定了结直肠癌的新遗传景观

　　

华大基因智能医学研究所(IIMR)与瑞典乌普萨拉大学合作，发表了迄今为止最大规模的结直肠癌(CRC)多组学研究。该研究旨在了解致癌体细胞突变的功能和预后影响，揭示新的遗传改变并开发新的肿瘤变异分子分类器。这项研究发表在2024年8月7日的《Nature》杂志上。

揭示新的基因景观

研究人员分析了以人群为基础的队列中1063例原发性结直肠癌的全基因组和转录组，94%的患者完成了5年的临床随访。这项广泛的分析确定了96个突变的驱动基因，其中9个在CRC中是未知的，24个在任何形式的癌症中都是新的。

几个特定的突变模式是CRC所特有的。特定途径(WNT, EGFR, TGFβ)，线粒体基因(CYB)，三个调控元件，21个拷贝数变异(特定基因拷贝数的改变)和特定突变特征(COSMIC SBS44)的突变与患者生存率相关。

新型分子分类系统

基于这些发现，研究人员开发了一种新的策略来对结直肠癌进行分子分类。通过结合突变基因和基因表达水平的综合分析，他们确定了五种不同的CRC预后亚型(CRCS)，每种亚型都具有独特的分子特征。这种新的分类系统将彻底改变结直肠癌的诊断和治疗方式。

对疾病进展的全面了解

通过时序分析，本研究发现APC、TP53、KRAS、BRAF、ZFP36L2、TCF7L2、FBXW7、BCL9L、SOX9等特异性基因改变往往发生在癌症进展的早期。同时，其他突变，特别是TRPS1、GNAS和CEP170，更有可能在癌症发展的后期出现。

除了确定与肿瘤侵袭和转移相关的关键分子变化外，该研究还发现了线粒体基因组和非编码区与疾病相关的突变，提供了在疾病进展中起重要作用的突变的全面总结。

合作的努力

华大基因与乌普萨拉大学的合作始于2018年。IIMR专业科学家、该研究的共同通讯作者Lin Cong博士强调了这一伙伴关系的重要性，他说:“自2018年以来，乌普萨拉大学和华大基因就U-CAN队列进行了深入合作。这一次，华大基因先进的基因组技术和数据分析资源被应用到大规模的结直肠癌人群中。不仅发现了多突变事件对预后的显著预测作用，而且新构建的表达谱精细分型也将在未来指导结直肠癌的个体化诊断和治疗中发挥重要作用。”

乌普萨拉大学免疫学、遗传学和病理学教授Tobias Sjöblom指出，该研究实现了迄今为止对结肠直肠癌基因组和转录组最大规模的综合分析，并将分子特征与高质量的临床数据相结合。

展望未来，第一作者之一、IIMR专业科学家Li Fuqiang博士建议:“未来，一个集正规化、标准化、自动化、信息化、智能化、规模化为一体的多组学技术平台，将为大规模基因组研究合作赋能，为大人群的大数据研究和应用提供便利。”

这一愿景强调了基因组研究和个性化医疗的未来发展潜力。