Nature颠覆传统的观点：狼疮肾损伤的惊人机制

由柏林慈善基金会、德国风湿病研究中心和马克斯德尔布尔中心领导的一个研究小组已经确定了狼疮患者严重肾脏损伤背后的关键细胞。这项研究发表在《自然》杂志上，可以为未来的抗体治疗提供信息。

　　

一个由柏林领导的研究小组发现了狼疮患者严重肾损伤的关键调节因子。狼疮是一种自身免疫性疾病，全球约有500万人受到影响，其中大多数是年轻女性。一种小的、特殊的免疫细胞群——被称为先天淋巴样细胞(ILCs)，引发了一系列的影响，导致有害的肾脏炎症，也被称为狼疮肾炎。

本周发表在《自然》杂志上的这项研究颠覆了传统的观点，即自身抗体——免疫细胞产生的蛋白质错误地攻击健康组织，才是导致狼疮肾炎的主要原因。

“虽然组织损伤需要自身抗体，但它们本身是不够的。我们的工作表明，ilc是放大器官损伤所必需的，”高级论文作者Masatoshi Kanda博士说，他曾是Max delbrck中心的洪堡研究员，现在在日本札幌医科大学风湿病学和临床免疫学部门工作。

狼疮，或系统性红斑狼疮，通常在15到45岁之间被诊断出来。症状可以从轻微到严重。但导致一些患者肾损伤的原因——有些患者甚至需要透析，尚不清楚。

“ILCs在狼疮或狼疮性肾炎中的作用完全未知，通过单细胞分辨率观察整个肾脏，我们现在已经确定了大部分由ILCs控制的电路。”德国风湿病研究中心(DRFZ)的高级论文作者Antigoni Triantafyllopoulou教授说。

异常免疫细胞

白细胞介素是一小群免疫细胞，与大多数在全身循环的其他免疫细胞不同，它们生活在特定的组织或器官中。

“从胚胎发育开始，它们就一直存在于组织中，这使得它们与其他免疫细胞非常不同，”Andreas Diefenbach教授说。

Diefenbach实验室是在2000年代中期发现ILCs的实验室之一。他的大部分研究都集中在肠道中的ILCs以及它们如何改变组织功能。在这项研究中，Triantafyllopoulou和Kanda与他的团队以及DRFZ的Mir-Farzin Mashreghi博士合作，研究ILCs是否存在于肾脏中，以及它们在狼疮性肾炎中可能发挥的作用。

整个单细胞图

为了解开这个谜团，研究小组转向单细胞RNA测序，这种测序方法可以识别单个细胞中活跃或“开启”的基因，并帮助研究人员了解细胞的身份和功能。

Kanda是一名风湿病学家，当时正在Norbert hner教授的实验室研究生物信息学，他开发了一套专门的方案，用于对小鼠和人类肾脏进行单细胞RNA测序。Triantafyllopoulou解释说:“Masatoshi的方案非常擅长提取和保存多种类型的肾细胞，这让我们对狼疮如何影响整个肾脏有了更全面的了解。”该团队对近10万个不同类型和功能的肾脏和免疫细胞进行了测序。

关键受体

通过对小鼠的实验，研究小组了解到，具有NKp46受体的ilc亚组必须存在并激活才能引起狼疮性肾炎。当NKp46被激活时，这个细胞亚群会增加一种叫做GM-CSF的蛋白质的产生，这种蛋白质会刺激入侵的巨噬细胞繁殖。巨噬细胞是一种大型免疫细胞，可以吞噬垂死的细胞和微生物。在肾脏中，大量进入的巨噬细胞导致严重的组织损伤和瘢痕组织的积累，称为纤维化。

Diefenbach说:“这些ILC在这个系统中是真正的放大器。它们的数量很少，但它们似乎为整个过程提供了养分。”

当研究小组用抗体阻断NKp46或基因移除该受体时，肾脏组织损伤最小。它们也阻断了GM-CSF，具有类似的抗炎作用。

Triantafyllopoulou解释说:“关键的是，当NKp46被抑制时，自身抗体水平没有改变，但肾脏组织损伤减少，这表明自身抗体不是肾脏炎症的直接原因。”

该团队还将结果与从人类狼疮患者的组织中提取的测序数据进行了比较，发现存在ILCs，尽管需要更多的工作来充分了解如何在人类肾脏中靶向ILCs。尽管如此，通过这些详细的研究获得的见解为严重狼疮患者提供了新的抗体疗法。希望是防止这些患者需要肾脏透析。