《Cell》意想不到的一种代谢基因对病毒性呼吸道疾病至关重要

2013年爆发的禽流感导致约35%的感染者死亡后，彼得·多尔蒂感染与免疫研究所(Peter Doherty Institute for Infection and Immunity)的免疫学Katherine Kedzierska开始着手回答一个令人困惑的问题:为什么有些患者死亡，而有些却活了下来?

　　

本周在《Cell》杂志上，Kedzierska和来自世界各地其他16个研究所的同事提供了一个可能的答案。事实证明，病情最严重的人体内一种叫做油酰酰基载体蛋白水解酶(OLAH)的酶含量明显更高，这种酶参与油酸的产生，油酸是一种对人体健康至关重要的脂肪物质，存在于我们的细胞膜中。在这项研究之前，“没有人知道它与传染病有关，”Kedzierska说。

OLAH似乎也决定了感染其他几种病毒性呼吸道疾病的几率，包括COVID-19和呼吸道合胞病毒(RSV)。研究人员希望这一发现可以帮助识别在疾病早期出现严重并发症的高风险患者，他们正在寻找降低OLAH水平的治疗方法。

“这是一项非常好的研究，”威斯康星大学麦迪逊分校专门研究流感的病毒学家Yoshihiro Kawaoka说。圣犹达儿童研究医院的流感研究员病毒学家Richard Webby补充说，这反映了大量的工作。但他强调，有几个因素可能导致一个人患上严重的流感。“在这些研究中，有一件事我永远无法理解，那就是这些分子本身有多大的影响，”他说。

研究人员首先分析了四名死于H7N9流感的人的血液样本。H7N9流感肆虐中国家禽，并于2013年首次传播给人类，导致迄今为止最大规模的人类禽流感疫情。他们将这些样本与四名感染幸存者的血液进行了比较。“我们开始这项研究是为了真正了解免疫反应是如何推动康复的，”Kawaoka解释说。

正如预期的那样，致命病例有更高水平的炎症，这是由“细胞因子风暴”驱动的，这是一种指示免疫细胞对感染做出反应的信使分子的激增。但是，当他们在病人入院后不久分析基因表达——编码蛋白质的信使RNA (mRNA)的水平时，他们发现病情较重的病人有10个基因的表达水平或高或低。OLAH尤为突出:其表达水平高出约82倍。

研究小组随后发现，在美国医院使用呼吸机的三名季节性流感患者的OLAH mRNA水平远远高于两名健康对照者。在美国儿科医院的143名COVID-19患者队列中，病情最严重组的OLAH表达水平也有所升高。最后，分析了田纳西州孟菲斯一家医院23名儿童的血液，揭示了高OLAH水平与RSV严重疾病之间的相关性。“这是一个惊人的信号，”Kedzierska说。

有几个因素决定了人们因呼吸道病毒感染而患病的程度，包括他们可能患有的其他健康状况、他们的先天免疫反应以及以前感染的免疫力。为了更好地了解OLAH的作用，研究人员对小鼠进行了基因改造，使OLAH基因受损，并给它们接种了足以杀死它们的流感病毒。

这种病毒只杀死了不到7%的这些被敲除的动物，相比之下，拥有完整OLAH基因的对照组小鼠的死亡率为50%。“我认为我们在这里发现的是相当重要的东西，”免疫学家Brandon Chua说，他是这项研究的共同负责人。“它就像是启动(炎症)过程的守门人。”

为了解释OLAH是如何造成伤害的，研究人员发现，高水平的这种酶会促使血液中脂滴的增加，进而导致导致炎症的细胞因子的破坏水平。OLAH也帮助病毒自我复制。

为什么有些人有如此高的OLAH表达水平尚不清楚。

尽管油酸在许多食物中含量很高，尤其是橄榄油，但减少食用油酸不太可能降低我们患严重呼吸道感染的风险，Kedzierska强调说，因为我们摄入的油酸与我们身体自然产生的油酸相比相形见绌。

Chua现在正试图找到抑制OLAH的化合物，并可能用于治疗呼吸道感染和高油酸水平的患者。该团队还希望开发一种诊断测试，可以测量酶的水平，并最终预测疾病的严重程度。“当病人被送进医院时，真的很难知道哪些病人能活下来，哪些病人会死，”Kedzierska说。

伦敦帝国理工学院专门研究肺部疾病的免疫学家Peter Openshaw也对这项研究充满热情，但他也提出了警告。他说:“这是一门有趣而令人兴奋的科学，但通往临床应用的道路漫长而不可预测。”