《Cell》表观遗传记忆在组蛋白回收蛋白的帮助下拯救DNA复制

在DNA复制过程中，细胞身份是通过组蛋白分配机制来保持的，其中一个复制体成分Mrc1在滞后和前导DNA链之间切换组蛋白。它使细胞能够一代一代地携带表观遗传记忆，并抵抗与衰老和癌症等疾病相关的变化。

　　

如果亲本细胞和它们的子细胞要共享一个稳定的身份，亲本细胞必须分裂并复制它们的DNA，同时确保它们的组蛋白正确地分布到子细胞中。但是，组蛋白究竟是如何遗传的呢?研究人员对这个问题很感兴趣，因为任何特定谱系的细胞如果要抵抗与衰老和癌症等疾病相关的变化，就需要一代又一代地保持稳定的身份。

在最近的一项研究中，哥本哈根大学的科学家们解决了组蛋白遗传的问题。由Anja Groth教授和Geneviève Thon教授领导的这些科学家发现，在复制过程中，分裂酵母Mrc1(人类的CLASPIN)对亲本组蛋白的对称遗传至关重要。

Mrc1是一组被称为叉保护复合体(FPC)的蛋白质的一部分，它是复制体的一部分，复制体是一种协调DNA复制的分子机器，这个过程包括将双链DNA解绕成两条单链，以及为每条单链合成互补DNA。这两条链——前导链和后导链——都被分配为亲本组蛋白。

根据Groth, Thon和同事的说法，Mrc1在滞后和领先的链循环途径之间切换组蛋白，以确保表观遗传传递给两个子细胞。Mrc1通过单独结合组蛋白和另一种叫做Mcm2的蛋白质来做到这一点。

科学家们在《Cell》杂志上发表了一篇题为《叉保护复合体促进亲代组蛋白循环和表观遗传记忆》的文章。

“Mrc1结合H3-H4四聚体，并作为对称亲代组蛋白遗传的中心协调者，”该文章的作者写道。“与Mcm2组蛋白结合突变体相比，关键连接域的Mrc1突变体破坏了亲本组蛋白与滞后链的分离。两种突变体均表现出H3K9me介导的基因沉默的无克隆和不对称缺失。AlphaFold预测Mrc1和Mcm2将共同伴随H3-H4四聚体，Mrc1连接域桥接组蛋白和Mcm2结合。生化和功能分析验证了这一模型，并揭示了Mrc1功能的双重性:在连接器区域禁用组蛋白结合破坏了滞后链的回收，而另一个组蛋白结合突变破坏了前导链的回收。”

科学家们确定，Mrc1和Mcm2形成了一个共同伴侣复合物，确保在DNA复制过程中将组蛋白分配到滞后链上。在Mrc1突变体中，科学家们发现由H3K9me异染色质介导的基因沉默被破坏了，令人惊讶的是，这种去沉默的活跃状态与亲本组蛋白不对称地相似。这一发现强调了组蛋白在携带和传递表观遗传信息方面的重要性，它维持了基因的稳定沉默。

进一步的实验分析表明，Mrc1实际上以多种方式操纵组蛋白:如上所述，连接区域将组蛋白引导到后链，而另一个组蛋白结合区域则需要将组蛋白再循环到前导链上。

Sebastian Charlton作为Thon实验室的研究员参与了这项研究，目前隶属于诺和诺德基金会蛋白质研究中心(CPR)，他说:“以前，Mrc1在亲代组蛋白传播中的作用尚不清楚。现在我们已经证明Mrc1是有效地将组蛋白回收到两个子链所必需的。Mrc1似乎在滞后DNA链和前导DNA链之间切换组蛋白，部分原因是它与Mcm2在复制体内共同陪伴。这确保了两个子细胞都继承了正确的表观遗传标记，这对于在细胞分裂过程中保持基因表达模式至关重要。”

Charlton是当前研究的共同主要作者。“我认为我们还不能估计我们发现的全部潜力，”Flury说，“但我们已经揭示了一种非常基本的机制，可以维持细胞的身份，如果它可以被操纵，可能对未来的医学研究产生重大影响。”

在多细胞生物中，维持多代细胞间的染色质景观对于发育和维持多种细胞类型至关重要。失去细胞特性是许多疾病(如癌症)和衰老的潜在原因，有证据表明，随着时间的推移，染色质景观会恶化。

Flury指出，当研究小组在哺乳动物同源Claspin中突变组蛋白结合位点时，他们发现了一个“尤里卡时刻”，并观察到在分裂酵母细胞中Mrc1突变的亲代组蛋白传播缺陷。

The fork protection complex promotes parental histone recycling and epigenetic memory