MIT发现40Hz感官刺激可以保护大脑“白质”的方式

伽马频率光和声音刺激保护小鼠模型中的髓鞘形成，并揭示了可能是益处的分子机制。

　　

阿尔茨海默病患者的早期试验和该疾病的小鼠模型研究表明，暴露于40赫兹(Hz)“伽马”波段频率的光和声音对病理和症状有积极影响。一项新的研究聚焦于40Hz的感觉刺激如何帮助维持一个重要的过程，在这个过程中，神经元的信号发送分支，即轴突，被一种叫做髓磷脂的脂肪绝缘包裹着。髓磷脂通常被称为大脑的“白质”，它保护轴突，并确保大脑回路中更好的电信号传输。

“我们实验室以前的出版物主要集中在神经元保护上，”麻省理工学院Picower学习与记忆研究所和大脑与认知科学系的Picower教授、《Nature Communications》新开放获取研究的高级作者Li-Huei Tsai说。Tsai还领导着麻省理工学院的大脑衰老计划。“但这项研究表明，这种方法不仅保护了灰质，还保护了白质。”

今年，获得麻省理工学院感官刺激技术许可的衍生公司Cognito Therapeutics在《阿尔茨海默病杂志》(Journal of Alzheimer’s Disease)上发表了二期人体试验结果，表明40Hz的光和声刺激显著减缓了阿尔茨海默病患者志愿者髓磷脂的流失。同样在今年，Tsai的实验室发表了一项研究，表明伽马感觉刺激有助于小鼠抵御化疗药物的神经系统影响，包括保留髓磷脂。在这项新研究中，由前博士后Daniela Rodrigues Amorim领导的Tsai实验室成员使用了一种常见的髓磷脂丢失小鼠模型-含有化学铜酮的饮食-来探索感觉刺激如何保护髓鞘形成。

Amorim和Tsai的研究小组发现，40Hz的光和声音不仅保护了铜酮暴露小鼠大脑中的髓鞘形成，而且似乎还保护了少突胶质细胞(神经轴突的髓鞘细胞)，维持了神经元的电性能，并保留了轴突结构完整性的关键标志。当研究小组研究这些益处的分子基础时，他们发现了特定机制的明确迹象，包括保存被称为突触的神经回路连接;减少被称为“铁死亡”的少突胶质细胞死亡原因;减少炎症;小胶质细胞清理髓磷脂损伤的能力增强，从而使新的髓磷脂得以恢复。

“伽马刺激促进健康的环境，”Amorim说，他现在是爱尔兰戈尔韦大学的玛丽居里研究员。“我们从几个方面看到了不同的影响。”

作者在研究中写道，研究结果表明，伽马感觉刺激不仅可以帮助阿尔茨海默病患者，还可以帮助那些与髓磷脂丧失有关的其他疾病(如多发性硬化症)作斗争的人。

维持髓鞘

为了进行这项研究，Tsai和Amorim的团队给一些雄性小鼠喂食含铜酮的食物，而给其他雄性老鼠喂食正常的食物，为期六周。在实验进行到一半的时候，也就是已知铜酮开始对髓鞘形成产生最严重影响的时候，他们在剩下的三周内让每组中的一些老鼠接受伽马感官刺激。以这种方式，他们有四组:完全未受影响的小鼠，没有接受铜酮但有伽马刺激的小鼠，接受铜酮和恒定(但不是40赫兹)光和声音作为对照的小鼠，以及同时接受铜酮和伽马刺激的小鼠。

六周后，科学家们测量了每组小鼠大脑中髓鞘形成的迹象。与预期一样，没有喂食铜酮的小鼠保持了健康水平。喂食铜酮而没有接受40Hz伽玛感觉刺激的老鼠表现出严重的髓磷脂损失。接受40Hz刺激的铜酮喂养的小鼠保留了更多的髓磷脂，在某些(但不是全部)测量中，与从未喂食铜酮的小鼠的健康状况相当。

研究人员还观察了少突胶质细胞的数量，看看它们是否在感觉刺激下存活得更好。几项测量显示，在喂食铜酮的小鼠中，大脑胼胝体区域(一个神经信号传输的关键点，因为它连接大脑的两个半球)的少突胶质细胞明显减少。但在喂食铜酮并同时接受伽马刺激的小鼠中，细胞数量更接近健康水平。

胼胝体神经轴突的电生理测试表明，与未接受40Hz刺激的铜酮小鼠相比，接受伽马刺激的铜酮小鼠的伽马感觉刺激与电性能的改善有关。当研究人员观察大脑的前扣带皮层区域时，他们发现MAP2(一种指示轴突结构完整性的蛋白质)在接受铜酮和伽马刺激的小鼠中比没有接受铜酮刺激的小鼠保存得更好。

这项研究的一个关键目标是确定40Hz感官刺激保护髓磷脂的可能方式。

为了找到答案，研究人员对每组小鼠的蛋白质表达进行了全面评估，并根据铜酮饮食和伽马频率刺激确定了哪些蛋白质表达差异。分析揭示了铜酮小鼠暴露于控制刺激和铜酮加γ小鼠之间的不同效果。

其中一组效应的一个亮点是在经γ处理的铜酮喂养的小鼠中MAP2的增加。另一组的一个亮点是，接受对照刺激的铜酮小鼠在与突触相关的蛋白质表达方面表现出实质性的缺陷。经γ处理的铜酮喂养的小鼠没有表现出任何明显的损失，这与2019年阿尔茨海默氏症40Hz研究的结果相一致，该研究显示突触保存。研究人员写道，这一结果很重要，因为依赖于维持突触的神经回路活动与保存髓磷脂有关。他们通过直接观察脑组织证实了蛋白质表达的结果。

另一组蛋白表达结果暗示了另一个重要的机制:铁死亡。这种铁的错误代谢导致细胞中活性氧的致命积聚的现象，是铜酮小鼠模型中少突胶质细胞的一个已知问题。其中一个迹象是铜酮喂养的对照刺激小鼠HMGB1蛋白表达增加，HMGB1蛋白是引发炎症反应的铁中毒相关损伤的标志。然而，伽马刺激降低了HMGB1的水平。

为了更深入地研究细胞和分子对铜酮脱髓鞘的反应以及伽马刺激的影响，研究小组使用单细胞RNA测序技术评估了基因表达。他们发现，在铜酮对照组小鼠中，星形胶质细胞和小胶质细胞变得非常炎症，但伽马刺激使这种反应平静下来。更少的细胞变成了炎症，对组织的直接观察表明，小胶质细胞在清除髓磷脂碎片方面变得更加熟练，这是修复的关键一步。

研究小组还了解了更多关于铜酮喂养的小鼠暴露于40Hz感官刺激下少突胶质细胞如何更好地存活的信息。保护性蛋白如HSP70的表达增加，GPX4的表达也增加，GPX4是抑制铁死亡过程的主要调节因子。