临床试验显示JAK抑制剂改善唐氏综合征患者的多种自身免疫性疾病

发表在eLife上的一项前所未有的研究揭示了减轻斑秃、特应性皮炎、牛皮癣和其他自身免疫性疾病负担的策略。

　　

科罗拉多大学安舒茨医学院Linda Crnic唐氏综合症研究所(Crnic研究所)的研究人员在eLIFE上发表的一项新研究报告了首次临床试验的初步结果，该试验测试了JAK抑制剂减轻唐氏综合征患者自身免疫性疾病负担的安全性和有效性。该临床试验由美国国立关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所资助，是美国国立卫生研究院INCLUDE项目支持的一系列新临床试验的一部分。

根据他们2016年的发现，唐氏综合征患者的干扰素反应不断被激活，研究小组设计了这项试验，重点关注唐氏综合征患者中非常常见的自身免疫和炎症性皮肤状况，包括斑秃、牛皮癣、特应性皮炎和化脓性汗腺炎，并使用了JAK抑制剂tofacitinib(辉瑞公司销售的XELJANZ?)。该研究还监测了对共同发生的自身免疫性疾病的影响，如自身免疫性甲状腺疾病、乳糜泻和关节炎。

“患有唐氏综合症的人患自身免疫性皮肤疾病的风险很高，这种疾病通常很难治疗，会导致严重的不适，降低他们的生活质量，”皮肤病学助理教授艾米丽·格尼博士解释说，她是参与这项研究的皮肤科医生之一，也是这项试验的主要研究者。“现有的数据有限，无法指导人们讨论唐氏综合症患者常见皮肤病的治疗方案。Crnic研究所的科学家们的发现支持了这样一种观点，即JAK抑制剂不仅对皮肤病有价值，而且可能有益于这一人群中普遍存在的其他自身免疫性疾病。”

研究小组观察到皮肤病理的重要改善，对斑秃患者观察到的最显著的结果，以及关节炎的改善和自身免疫性甲状腺疾病的生物标志物的减少。大多数研究参与者在完成试验活动后选择继续服用药物，通常是通过标签外处方。

“最重要的是，我们观察到唐氏综合症中已知引起自身免疫的主要炎症标志物在使用这种药物后降至正常范围，这表明免疫系统正在被这种JAK抑制剂平静下来，同时保持强大的免疫功能，”临床试验的主要研究者之一，Crnic研究所执行主任，药理学教授Joaquín Espinosa博士解释说。“需要更多的数据来确定JAK抑制剂在唐氏综合症中的安全性，我们期待完成试验和完整数据集的分析。”

该研究还通过对正在进行的人类三体计划研究收集的临床数据和生物标本的分析，报道了迄今为止对唐氏综合征免疫系统失调特征的最深刻表征。

Crnic研究所的研究小组利用所谓的多组学技术分析了临床数据和血液样本，以表征人类三体项目中数百名研究参与者的自身免疫状况模式和伴随的炎症过程。他们观察到21号染色体的三倍，或21三体，唐氏综合症的遗传异常，导致儿童时期各种自身免疫疾病的快速发作，同时许多炎症因子水平升高，多种免疫细胞类型强烈失调。

“一个关键的观察结果是，多种炎症标志物的升高和免疫系统所有分支的失调从很小的时候就发生了，甚至在任何自身免疫的临床表现之前，”马修·加尔布雷斯博士说，他是药理学助理研究教授，Crnic研究所数据科学项目主任，也是该研究的合著者。“这表明了一种由额外染色体引发的免疫失调的构成状态，最终导致多种自身免疫性疾病的出现，在个体之间的时间和严重程度各不相同。”

“自2016年以来，我们一直在假设一类被称为JAK抑制剂的药物将在这一人群中提供治疗益处，”儿科助理研究教授、临床与转化科学项目主任、该论文的主要作者、该试验的主要研究人员之一安吉拉·拉丘宾斯基博士解释说。“尽管JAK抑制剂已被批准用于一般人群的一系列自身免疫性疾病和炎症，但这项于2020年开始的临床试验首次系统地研究了JAK抑制剂对唐氏综合症患者的影响。”

Crnic研究所的研究小组已经在监督第二项试验，测试JAK抑制剂相对于其他药物治疗唐氏综合症退行性障碍的安全性和有效性，第三项针对唐氏综合症儿童的试验预计将于2024年底开始招募。

“我们非常感谢Crnic研究所的科学家和医生们进行的变革性研究，这些研究已经转化为改善了我们所服务的唐氏综合症患者的医疗保健和健康结果，”全球唐氏综合症基金会(Global Down syndrome Foundation)总裁兼首席执行官Michelle Sie Whitten说，该基金会是Crnic研究所的合作伙伴和附属组织。“我们感到自豪的是，GLOBAL与国会和美国国立卫生研究院(NIH)的倡导工作促成了跨NIH唐氏综合症资助项目INCLUDE的建立，该项目资助了这项研究和许多其他开创性的研究和临床试验。”