Science子刊：气味能帮助抵抗感染！

　　

在最近发表在《Science Advances》上的一项研究中，来自加州大学伯克利分校的研究人员使用线虫模型秀丽隐杆线虫来确定嗅觉神经系统是否能够非自主地控制线粒体未折叠蛋白对细胞应激的反应。   

背景

维持细胞稳态的一个关键部分是协调组织对环境压力的反应。大量证据支持中枢神经系统调节所有组织的压力这一事实。此外，当线粒体和内质网中的未折叠蛋白反应(UPR)在神经元中被激活时，外周组织中也会发生细胞非自主诱导的应激反应。

受到应激的细胞发生蛋白质的错误折叠或展开，UPR将蛋白质折叠状态信息传递到细胞核，从而使细胞产生应激反应或诱导细胞凋亡。细胞应激反应的非自主控制被认为是生物体在有毒环境条件下生存所必需的。

嗅觉系统被认为在体内平衡和寿命的非自主调节中起着至关重要的作用。对小鼠模型的研究表明，嗅觉信号可以控制代谢调节，而对秀丽隐杆线虫的研究表明，嗅觉神经系统在评估环境信号和启动细胞反应方面起着核心作用。

关于研究

在本研究中，研究人员对秀丽隐杆线虫进行了实验，他们操纵AWC神经元来观察线粒体UPR的非自主控制。AWC神经元的命名代表头感器翅膀“C”（Amphid Wing C），这是线虫的主要嗅觉神经元，参与对挥发性化合物的趋化反应。它们存在于Amphid 中，Amphid 是线虫的主要嗅觉器官，位于头部的角质层褶皱中。

虽然秀丽隐杆线虫以细菌为食，但它们的组织也必须防御食源性细菌病原体，如铜绿假单胞菌。此外，组织必须能够耐受和消除有毒代谢物，如线粒体产生的活性氧。

研究表明，在P. aeruginosa感染过程中，秀丽隐杆线虫激活线粒体UPR的应激激活转录因子atfs-1，诱导参与先天免疫应答的基因，解决线粒体损伤。然而，在自然环境中，秀丽隐杆线虫暴露于病原菌和共生菌的杂烩中，它们利用细菌的代谢物来区分有害细菌和有益细菌。

嗅觉神经元是检测细菌产生的挥发性代谢物的主要模式，这使得研究人员假设线粒体UPR诱导的协调必须主要通过嗅觉神经元进行。

因此，他们进行了AWC神经元对沉默或消融的实验，以了解这些神经元在线粒体UPR和应激反应中的作用。我们比较了AWC神经元消融和未消融秀丽隐杆线虫的线粒体耗氧量和线粒体膜电位等参数。

研究人员还研究了暴露于各种气味的影响，包括挥发性细菌代谢物，如2-丁酮和2,3-戊二酮，以及5 -羟色胺等药物治疗对操纵AWC神经元的动物的影响。利用人成纤维细胞培养评估血清素信号在线粒体稳态调节中的作用。

结果

研究发现秀丽隐杆线虫的AWC嗅觉神经元在调节外周线粒体动力学中起核心作用。AWC神经元沉默的动物表现出线粒体UPR诱导和较低水平的线粒体氧化磷酸化。此外，这些动物还经历了线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)的耗竭，表明线粒体自噬。

AWC嗅觉神经元的消融触发线粒体UPR，并通过激活atfs-1增强对病原菌P. aeruginosa的抗性。5 -羟色胺途径被发现是涉及线粒体功能的应激反应的主要介质，因为影响5 -羟色胺产生的突变抑制了这些反应，外源性5 -羟色胺能够在秀丽隐杆线虫和人类成纤维细胞中复制这些反应。

研究人员还发现，对挥发性细菌代谢物2,3-戊二酮的嗅觉感知也可以非自主地调节线粒体的外周动力学，这在线粒体的神经元扰动中是没有观察到的，这种扰动是由于涉及血清素途径的遗传因素引起的。

这些发现表明，嗅觉神经系统可能参与传递来自细菌(如2,3-戊二酮)的挥发性代谢物线索，这可能会使外周组织为稳态紊乱(如致病性细菌感染或代谢应激)做好准备。

结论

总的来说，研究发现，在秀丽隐杆线虫准备或响应致病性感染或可能引起稳态紊乱的代谢应激时，嗅觉神经元在调节线粒体动力学方面发挥重要作用。虽然这些结果描述了嗅觉信号调节线粒体应激反应和功能以及线粒体质量控制的潜在模型，但线粒体自噬等过程的机制调节需要进一步探索。