Cancer Cell：转染IL-21的NK细胞对胶质母细胞瘤具有较强的抗肿瘤活性

　　

根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究，经过工程改造表达白细胞介素-21 (IL-21)的自然杀伤细胞(NK)细胞在体外和体内都显示出对胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSCs)的持续抗肿瘤活性。

今天发表在《癌症细胞》(Cancer Cell)杂志上的临床前研究结果首次证明，通过改造NK细胞(一种先天免疫细胞)分泌IL-21，可以对胶质母细胞瘤(一种需要更有效治疗方案的癌症类型)产生强活性。

“我们的研究揭示了一个以前未知的机制，在NK细胞记忆对抗胶质母细胞瘤中起重要作用，突出了NK细胞表达IL-21在治疗这种疾病中的潜力。这些IL-21工程的自然杀伤细胞识别和杀死胶质母细胞瘤干细胞样细胞的能力提供了一种非常有前途的治疗方法。”Katy Rezvani说。

胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑癌，治疗选择有限。目前胶质母细胞瘤的治疗方案包括手术、放疗和化疗，但这些治疗方案的疗效有限，患者的中位生存期仅为18至21个月。根据国家脑肿瘤协会的数据，胶质母细胞瘤患者的五年生存率仅为6.9%，平均估计存活时间仅为8个月。

作为先天免疫系统的一部分，NK细胞具有识别和消除GSCs的天然能力。改造这些细胞可以提高它们的适应性和抗肿瘤活性。IL-21是一种免疫信号蛋白或细胞因子，可促进NK细胞更好的代谢适应性。

在这项研究中，第一作者，MD安德森的首席研究科学家Mayra Shanley博士和她的合作者使用了多个体外和体内模型，用NK细胞处理GSCs, NK细胞被改造成表达IL-21或IL-15，另一种用于提高NK细胞活性的细胞因子。

虽然两组工程化NK细胞在体外均表现出对GSCs的强活性，但IL-21 NK细胞比表达IL-15的NK细胞表现出更强的代谢适应性。MD安德森研究人员先前的研究发现，代谢适应性丧失是肿瘤抵抗的关键机制。

在体内，IL-21 NK细胞在患者源性GSC小鼠模型中表现出有限的毒性和良好的肿瘤控制，而IL-15 NK细胞具有高毒性和无效的肿瘤控制，随着时间的推移逐渐耗尽。

研究人员还发现CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)，特别是CEBPD，是一个关键的转录因子，在调节IL-21 NK细胞的持续抗gsc细胞毒性中起重要作用。当CEBPD缺失时，IL-21 NK细胞的效力降低，而过度表达CEBPD的NK细胞在体内的长期细胞毒性、代谢适应度和抗gsc效力增加。与IL-15 NK细胞相比，这种增强的活性与不同的转录和表观遗传特征有关。

基于这些发现，MD安德森的研究人员将开始研究IL-21工程NK细胞在胶质母细胞瘤患者中的临床应用，试验预计将于今年晚些时候开始。