Cell子刊：光激活的巨噬细胞如何增加对癌细胞的胃口

　　

我们的身体有一支真正的军队时刻保持警惕，保护我们免受从感染到癌症的微小威胁。巨噬细胞是其中最主要的力量，它是一种监视组织并吞噬病原体、碎片、死细胞和癌症的白细胞。巨噬细胞有一项微妙的任务。至关重要的是，它们在巡逻时忽略了健康细胞，否则它们可能会在履行职责时引发自身免疫反应。

加州大学圣巴巴拉分校的研究人员试图了解这些免疫细胞是如何选择吃什么和什么时候吃的。发表在《发育细胞》上的一篇论文描述了该团队如何编程巨噬细胞对光的反应，以研究与癌细胞相遇如何改变巨噬细胞的食欲。资深作者、分子、细胞和发育生物学助理教授梅根·莫里西说:“我们发现，给巨噬细胞一顿开胃菜会让它们下一顿更饿。”

这一结果提供了一种新的方法来提高利用巨噬细胞对抗癌症的免疫疗法的有效性。它还为训练免疫提供了一个更复杂的解释，这是一种在先天免疫系统中表现出来的记忆，科学家们直到最近才认识到。

利用光来控制细胞的食欲

在监测机体的同时，巨噬细胞寻找被其他免疫细胞标记有抗体IgG的细胞和碎片。这些信号对巨噬细胞起着“吃掉我”的作用，巨噬细胞通过嵌入细胞膜的Fc受体(FcR)检测到它们。Fc受体是可移动的，一旦被IgG激活就开始聚集。一旦达到一定的阈值，巨噬细胞就会吞噬目标。

莫里西实验室的博士生、首席作者安娜丽丝·邦德(Annalise Bond)开发了另一种不需要IgG的方法来聚集FcR。在UCSB教授Max wilson的帮助下，她设计了一种含有部分FcR受体与隐花色素2 (CRY2)融合的合成蛋白质。当蓝光激活时，这种蛋白质聚集在一起，使邦德能够精确控制系统并随意触发FcR。

这一招奏效了。Bond能够利用光诱导巨噬细胞消耗涂有脂质膜的硅珠来模拟癌细胞。都不含IgG。现在他们可以给巨噬细胞一个“小吃”，看看它是如何影响它们以后的饮食习惯的。

巴甫洛夫的巨噬细胞

Bond用光刺激工程巨噬细胞，然后让细胞等待不同的时间。然后，她向他们展示了模拟癌细胞，这次显示了IgG“吃我”抗体。

在吃完模拟零食后，光激活组比缺乏光激活FcR的对照组吃得更多。邦德说:“我把它们形容为饥饿的河马，因为它们把那里的一切都吃光了。”在癌细胞上激活低于阈值水平的IgG抗体的FcR也为巨噬细胞的下一餐做好了准备。

然而，如果刺激过多，这种效果就会消失。

“如果巨噬细胞获得如此多的IgG以至于它们真的吃了，那么它就不是开胃菜了。这更像是一顿饭。所以他们不再饿了。”

作者并不确定巨噬细胞为什么会有这种行为，但他们有一个假设。当巨噬细胞在健康组织周围搜寻时，其首要任务是避免触发自身免疫。所以巨噬细胞设定了很高的激活阈值。现在考虑一个巨噬细胞开始遇到IgG抗体。莫里西说:“一旦你发现有什么不对劲的迹象，现在你的首要任务就是清除感染，如果必要的话，你愿意对组织造成一点损害。”

这是怎么呢？

巨噬细胞的食欲在初始触发后一小时左右达到顶峰，然后在四小时后持续下降，然后再次上升。邦德很好奇这种模式背后的机制是什么。莫里西说:“对于细胞来说，一个小时制造新蛋白质的速度太快了。”所以一定有别的什么东西在起作用。

事实上，当Bond阻断蛋白质合成时，巨噬细胞保留了它们的短期启动，这表明有其他东西控制了这种反应。然而，禁用蛋白质合成消除了细胞长期增强的食欲，表明这种行为依赖于基因表达和蛋白质合成的变化。

通过更多的测试，Bond发现FcR的阈下激活触发了受体如何在细胞膜周围移动的变化。它增加了受体的流动性，使它们在暴露于IgG的一个小时内更容易聚集。与此同时，细胞开始上调不同的基因并产生新的蛋白质，这解释了长期影响。

莫里西说:“这种短期机制真的很有趣，因为它是一种与以前所见完全不同的免疫记忆。”

饥饿的巨噬细胞会吃掉更多的癌细胞

巨噬细胞发现像IgG这样的抗体是不可抗拒的;它们几乎会吃掉任何带有它们标签的东西，甚至是邦德在实验中使用的玻璃珠。因此，单克隆抗体已成为治疗各种疾病的热门方法。事实上，抗体目前被用于许多不同的癌症治疗。Bond能够提高用于治疗淋巴瘤的普通抗体(利妥昔单抗)的疗效。

Bond和Morrissey的研究结果表明，多次小剂量的抗体治疗比单次大剂量的抗体治疗更有效，因为以前的剂量可以为下一次治疗准备细胞。事实上，肿瘤学家通过反复试验发现这是正确的。

还有其他巨噬细胞疗法可能受益于预处理:在将某些治疗中使用的工程巨噬细胞引入患者之前，将其暴露于IgG中，以便它们准备好吞噬更多的癌细胞。

记忆谱

很长一段时间以来，生物学家和医生都认为只有免疫系统的适应性分支才有免疫记忆。但一幅更为微妙的图景已经开始浮现。

这个实验表明，即使是通常被认为没有记忆的免疫系统部分也可能对提示做出反应。这表明免疫记忆是一个光谱，一些细胞对此时此地做出反应;有些人对感染的记忆长达数十年;还有一些，比如巨噬细胞，介于两者之间。

这项工作还展示了巨噬细胞更复杂的写照，表明它们是比科学家想象的更复杂的决策者。“巨噬细胞需要考虑它们所处的环境，它们是在健康组织中，需要避免自身免疫，还是在与感染作斗争，需要全力以赴?”

深入细节

巨噬细胞实际上有两种Fc受体:一种促进食欲，另一种抑制食欲。两者都是由IgG触发的。巨噬细胞有更多的激活版本，所以一个最终胜出。但目前尚不清楚为什么细胞同时具有这两种功能，而不是只有较少数量的激活FcR。

这是Bond正在努力解决的一个谜。她说:“现在我有了这个工具来探索巨噬细胞的食欲，我真的很有兴趣了解抑制FcR是如何起作用的。”她开发的技术使她能够选择性地触发一种FcR，所以她可能只是能够在她未来的工作中分离出抑制性FcR的作用。