Nature Biomedical Engineering：人工智能创造了新抗生素

德克萨斯大学的研究人员利用人工智能开发了一种更安全、更有效的抗生素，这种抗生素在动物试验中表现出了希望。这种新方法可以加速抗生素耐药细菌感染治疗方法的发明。

　　

一个类似于ChatGPT的人工智能的大型语言模型，已经被用来开发一种曾经对人类有毒的杀菌药物。

为了满足对更安全、更有效抗生素的需求，德克萨斯大学奥斯汀分校(University of Texas at Austin)的研究人员利用人工智能创造了一种新药，这种药物已经在动物试验中表现出了希望。

科学家们在《Nature Biomedical Engineering》杂志上发表了他们的研究结果，他们描述了使用一种大型语言模型——一种像ChatGPT一样的人工智能工具——来设计一种以前对人类有毒的杀菌药物，这样它就可以安全使用了。

近年来，随着耐抗生素菌株的传播和新治疗方案的发展停滞，危险细菌感染患者的预后恶化。然而，德克萨斯大学的研究人员表示，人工智能工具正在改变游戏规则。

“我们发现，大型语言模型是机器学习在蛋白质和肽工程中的应用向前迈出的重要一步，”综合生物学、统计学和数据科学教授Claus Wilke说，他是这篇新论文的共同资深作者。“许多用以前的方法不可行的用例现在开始起作用了。我预见，这些和类似的方法将被广泛用于未来的治疗方法或药物开发。”

人工智能在药物开发中的应用

大型语言模型(llm)最初设计用于生成和探索文本序列，但科学家们正在寻找将这些模型应用于其他领域的创造性方法。例如，就像句子是由单词序列组成一样，蛋白质是由氨基酸序列组成的。llm将具有共同属性的单词(如cat、dog和hamster)聚在一起，形成数千维的“嵌入空间”。同样，具有类似功能的蛋白质，比如能够在不伤害细菌宿主的情况下击退危险细菌的能力，可能会聚集在它们自己的人工智能嵌入空间中。

“包含所有分子的空间是巨大的，”这篇新论文的共同资深作者Davies说。“机器学习使我们能够找到具有我们感兴趣的特性的化学空间区域，并且它可以比标准的一次性实验室方法更快、更彻底地完成任务。”

在这个项目中，研究人员使用人工智能来确定重新设计现有抗生素Protegrin-1的方法，这种抗生素可以杀死细菌，但对人体有毒。Protegrin-1是猪自然产生的对抗感染的物质，是一种被称为抗菌肽(AMPs)的抗生素的一部分。抗菌肽通常通过破坏细胞膜直接杀死细菌，但许多抗菌肽同时针对细菌和人类细胞膜。

用人工智能创新更安全的抗生素

首先，研究人员使用了他们之前开发的一种高通量方法，创建了7000多种Protegrin-1变体，并快速确定了AMP中可以在不失去其抗生素活性的情况下进行修饰的区域。

接下来，他们根据这些结果训练了一个蛋白质LLM，这样模型就可以评估三个特征的数百万种可能的变化:选择性地靶向细菌膜，有效地杀死细菌，不伤害人类红细胞，以找到所有这三个特征的最佳点。然后，该模型帮助团队开发出更安全、更有效的Protegrin-1版本，他们将其命名为细菌选择性Protegrin-1.2 (bsPG-1.2)。

与未治疗的小鼠相比，感染多重耐药细菌并接受bsPG-1.2治疗的小鼠在感染后6小时内器官中可检测到细菌的可能性要小得多。如果进一步的测试提供类似的积极结果，研究人员希望最终将这种人工智能抗生素药物的一种版本用于人体试验。

“机器学习的影响是双重的，”Davies说。“它将指出可能有潜力帮助人们的新分子，它将向我们展示如何利用现有的抗生素分子，使它们更好，并集中我们的工作，更快地将它们用于临床实践。”

参考文献:“Deep mutational scanning and machine learning for the analysis of antimicrobial-peptide features driving membrane selectivity” by Justin R. Randall, Luiz C. Vieira, Claus O. Wilke and Bryan W. Davies, 31 July 2024, Nature Biomedical Engineering.