沈义栋组在线虫中发现缺失生殖能力促进长寿的源头机制

　　

7月25日，国际学术期刊The EMBO Journal在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）沈义栋研究组研究成果“Germline loss in C. elegans enhances longevity by disrupting adhesion between niche and stem cells”。

动物的衰老与其生殖能力密切相关。研究表明，在多个物种中，生殖能力的丧失可以延长动物的寿命，但其核心源头机制尚不明确。沈义栋研究组的这项研究以秀丽隐杆线虫（C. elegans）为模型，聚焦于生殖干细胞（Germline Stem Cell，GSC）及其微环境（niche）之间的相互作用，结合系统性的分子细胞生物学和遗传学研究，研究团队发现，GSC的niche细胞通过与GSC间的黏附连接感知GSC的状态，并在GSC缺失时向动物全身其它组织发送长寿信号，从而延缓衰老。这项研究揭示了生殖能力缺失引起长寿的源头信号，并提示了成体干细胞niche作为长寿信号节点的重要作用。

线虫是一种广泛用于衰老和发育研究的模式生物。研究组对GSC和作为其niche的远端顶端细胞（Distal Tip Cell，DTC）的相互作用进行深入研究，发现生殖细胞缺失导致了DTC中显著的转录组变化。研究人员进一步利用显微成像技术，明确了缺失生殖细胞导致GSC与DTC之间细胞粘附的破坏，特别是特定粘附分子E-cadherin（HMR-1）的破坏。线虫中唯一与E-cadherin有结合能力的β-catenin（HMP-2）在生殖细胞缺失后发生亚细胞定位改变，即从细胞膜处转移至核内。研究人员利用遗传学工具和生物化学实验，揭示了生殖细胞丧失后的DTC转录组变化对线虫长寿的促进作用，表明了这种促进作用由hmp-2和两个GATA转录因子（elt-3和pqm-1）协同介导，抑制DTC中的这些因子可显著抑制生殖细胞缺失引发的寿命延长现象。

研究人员进一步筛选发现，TGF-β配体TIG-2是从DTC释放的关键细胞因子，启动了生殖细胞缺失引发的全身长寿信号。在具有正常生殖能力的线虫的DTC中，elt-3和pqm-1不活跃，作为其下游tig-2的表达和分泌水平较低。当生殖细胞缺失，DTC与GSC间粘附连接被破坏，GATA转录因子响应入核，上调tig-2的表达与分泌，进而延长线虫寿命。该研究强调了干细胞微环境在衰老过程中的重要性，表明其不仅是干细胞维持的关键，还通过信号传导调控整体寿命。

综上所述，这项研究通过解析C. elegans中生殖细胞缺失延长寿命的源头机制，揭示了干细胞微环境在寿命调控中的关键作用。线虫体内唯一的成体干细胞是GSC，而哺乳动物体内则存在多种类型的成体干细胞。该研究结果提示，成体干细胞微环境也可以通过旁分泌直接向附近细胞发出信号，甚至通过内分泌向远处组织发出信号，从而调节衰老。

分子细胞卓越中心刘梦博士为该论文第一作者，分子细胞卓越中心沈义栋研究员为该论文的通讯作者。该研究得到中国科学院广州生物医药与健康研究院景乃禾与彭广敦研究员、北京大学韩敬东教授的指导和帮助。该研究得到了国家自然科学基金委的经费支持，也获得分子细胞卓越中心细胞分析技术平台、分子生物学技术平台和化学生物学技术平台给予的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s44318-024-00185-3

秀丽隐杆线虫的生殖细胞缺失通过破坏生殖干细胞及其微环境之间的粘附连接来延长寿命