新技术捕捉到阿尔茨海默病发展过程中的衰老效应

　　

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经开发出一种方法来捕捉老年痴呆症发展过程中衰老的影响。他们已经设计出一种在实验室中无需脑部活检就能研究衰老神经元的方法，这一进步可能有助于更好地了解这种疾病和新的治疗策略。

科学家们将从迟发性阿尔茨海默病患者身上提取的皮肤细胞转化为称为神经元的脑细胞。迟发性阿尔茨海默氏症在几十年内逐渐发展，直到65岁或以上才开始出现症状。这些实验室衍生的神经元第一次准确地再现了这种痴呆症的特征，包括淀粉样蛋白的积累、tau蛋白的沉积和神经元细胞的死亡。

通过研究这些细胞，研究人员确定了细胞基因组的各个方面——;被称为逆转录转座因子，它们会随着年龄的增长而改变它们的活性。迟发性阿尔茨海默病的发展研究结果提出了针对这些因素的新治疗策略。

这项研究发表在8月2日的《Science》杂志上。资深作者，发育生物学教授Andrew Yoo博士散发性迟发性阿尔茨海默病是阿尔茨海默病最常见的类型，占病例的95%以上。由于各种危险因素(包括衰老是一个重要因素)引起的疾病的复杂性，在实验室中进行研究非常困难。直到现在，我们还没有办法捕捉细胞衰老的影响，来研究晚发性阿尔茨海默病。”

迄今为止，阿尔茨海默病的动物研究必须集中在具有罕见基因突变的小鼠身上，这些基因突变已知会导致年轻人遗传性早发性阿尔茨海默病。这一策略已经阐明了病情，但与绝大多数散发的晚发型患者的疾病发展不同。为了在实验室中更真实地再现这种疾病，Yoo的团队采用了一种称为细胞重编程的方法。

这种从活体患者身上容易获得的人体皮肤细胞直接转化为神经元的方法，使得研究阿尔茨海默氏症对大脑的影响成为可能，而无需进行大脑活组织检查，而且在某种程度上保留了患者年龄对神经元的影响。Yoo和他的同事们开创了这种利用小RNA分子(称为microRNAs)进行转化的技术，他们过去的工作重点是了解亨廷顿舞蹈病的发展。一种典型表现为成人发病症状的遗传性神经系统疾病。

在将皮肤细胞转化为脑细胞后，研究人员发现新的神经元可以在薄凝胶层中生长或自组装成小簇。称为细胞球状体（spheroids，简称球体 ）;模拟大脑的三维环境。研究人员比较了散发性、晚发性阿尔茨海默病患者、遗传性阿尔茨海默病患者和年龄相近的健康人产生的神经元球体。

阿尔茨海默病患者的球体很快形成了淀粉样蛋白沉积和神经元之间的tau缠结。与炎症相关的基因激活也出现了，然后神经元开始死亡，这与病人的脑部扫描结果相似。在这项研究中，来自年长、健康捐献者的球体显示出一些淀粉样蛋白沉积，但比来自病人的要少得多。年老、健康的球体中的小淀粉样蛋白沉积证明，该技术正在捕捉年龄的影响，并表明淀粉样蛋白β和tau蛋白的积累与衰老有关。它进一步表明，阿尔茨海默病的过程会使这种积累更加严重。

研究人员，包括第一作者Zhao Sun博士，Yoo实验室的一名工作人员，发现用药物治疗迟发性阿尔茨海默病患者的球体，在疾病过程的早期，在神经元开始形成有毒的β淀粉样蛋白积聚之前，干扰β淀粉样蛋白斑块的形成，显著减少β淀粉样蛋白沉积。但是在较晚的时间点，在已经出现一些堆积之后进行治疗，没有效果，或者只是适度减少随后的淀粉样蛋白沉积。这些数据强调了早期发现和治疗这种疾病的重要性。

该研究进一步发现了反转录转座因子；一小段DNA跳跃到基因组的不同位置;迟发性阿尔茨海默病的发展拉米夫定(也称为3TC)抑制这种“跳跃基因”;一种能够抑制逆转录转座因子活性的抗逆转录病毒药物;有积极的效果:来自晚发性阿尔茨海默病患者的球体减少了淀粉样蛋白和tau缠结，与接受安慰剂治疗的相同球体相比，神经元死亡更少。拉米夫定治疗对早发遗传性阿尔茨海默病患者的球体无有益影响，这表明散发性晚发性阿尔茨海默病与衰老相关的发展与遗传性常染色体显性阿尔茨海默病相比具有明显的分子特征。

Yoo说:“在这些患者中，我们的新模型系统已经确定了与疾病过程相关的反转录转座因子的作用。我们很高兴地看到，我们可以通过抑制这些元素的药物治疗来减少损害。我们期待着在开发针对晚发性阿尔茨海默病的新的个性化治疗干预措施时使用该模型系统。”

研究人员正在计划未来对spheroids的研究，包括多种类型的脑细胞，包括神经元和神经胶质细胞。