刘志博团队与郭子建团队合作报道放疗响应的顺铂类前药

　　

2024年7月19日，北京大学/北大-清华生命科学联合中心/昌平实验室刘志博教授和南京大学郭子建教授团队合作在Nature Biomedical Engineering上发表题为“Radiotherapy-triggered reduction of platinum-based chemotherapeutic prodrugs in tumours”的研究工作。

刘志博团队致力于放射性药物与放疗响应药物的研究，开发了放疗特异性响应的前药。郭子建教授团队致力于生物无机化学的研究，开发了新型含铂、金、铱等抗癌药物。研究团队结合两个课题组的专长，从临床问题出发，发展出放疗在肿瘤中特异性激活Pt(IV)化疗前药的精准化疗技术，为临床放疗与化疗联合使用提供了“1+1>2”的转化方式。同时，该策略被应用于设计新一代抗体偶联药物（ADC）连接子，提出了解决脱靶毒性与耐药逃逸等问题的新方法。

图1 论文封面

中国每年因癌症而死亡的人数高达250万，是70岁以下人群的首要死因。在癌症治疗时，患者通常需要接受放化疗联合治疗，其中放疗联合铂药更是一线治疗的常用手段。然而，铂药的系统毒性，与肿瘤辐射抵抗等因素已成为制约临床放化疗发展的关键问题。为解决这一临床中的实际问题，同时受到金属离子和配合物可以被高能射线下还原所启发，研究者提出并验证了Pt(IV)配合物经X射线还原可以释放出两个轴向配体，并形成Pt(II)配合物，且此反应迅速且高效（图2）。

图2 金属离子和金属配合物可以广泛被临床相关剂量的X射线还原

研究团队利用Pt(IV)前药被X射线激活释放Pt(II)抗癌药的化学性质，设计并研究出低毒性和良好药代动力学的前药oxaliPt(IV)-(OAc)₂用于铂药适用的癌症治疗。OxaliPt(IV)-(OAc)₂联合X射线治疗对肿瘤抑制效果，显著优于临床使用的Pt(II)药物联合X射线治疗，却没有增加副作用（图3）。

图3 放疗激活Pt(IV)前药释放Pt(II)抗癌药物实现了对肿瘤的治疗

2023年，中国新增了140条ADC的临床管线，然而其毒性和耐药性等严峻挑战依然普遍存在，仍然需要增强ADC的稳定性并提高毒素载荷利用率。研究者基于Pt(IV)配合物在X射线照射下释放两个轴向配体的特性，设计了以Pt(IV)为连接子的ADC。研究表明，oxaliPt(IV)-ADC在肿瘤处稳定，并可通过放疗激活释放有效载荷。OxaliPt(IV)-ADC联合X射线在多种肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长，且未表现出明显副作用（图4）。

图4 放疗激活以Pt(IV)为连接子的ADC，实现了肿瘤的抑制

该研究立足于临床问题，采用常见的放疗方式，有效解决了广泛使用的临床化疗药物——铂类药物的毒副作用，并提升了治疗效果，实现了减毒增效的临床目标。传统Pt(IV)前药与放疗相结合的治疗方案在临床中意义重大，实施难度低，阻力小，具有快速进入临床应用的潜力。在迅速发展的ADC领域，Pt(IV)连接子作为新一代更精准、更稳定的条件激活连接子，使得Pt(IV)连接子ADC在利用成熟抗体模块与载荷模块的同时，能够瞄准新适应症和差异化靶点。

该研究的第一作者是北京大学化学与分子工程学院2021届博士毕业生傅群峰博士，现在于斯坦福大学进行博士后研究，通讯作者为刘志博和郭子建。这项工作得到了北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室、国家自然科学基金、中华人民共和国科学技术部、北京市自然科学基金、江苏省自然科学基金和南京大学优秀科研项目的资助。高毅勤、肖云龙为该工作的机理研究提供了重要支持，同时感谢翟茂林、李久强、朱光宇、张俊龙、林坚、刘志伟、陈鹏、李月敏、邵峰等提供的建议、意见与帮助，感谢北京大学分析测试中心的支持。