Nature：最初并不完美，之后这种蛋白质学会了“扭曲”

NMDAR参与包括记忆在内的许多认知功能。它的动作就像精心编排的舞蹈一样紧密协调。冷泉港实验室教授Hiro Furukawa现在已经弄清楚了这种蛋白质是如何完成一种类似“Twist”的高难度舞蹈动作的。这一发现可能会导致更有效地结合NMDAR的新药物化合物。

　　

蛋白质一直在表演一种舞蹈。它们移动和扭曲自己的身体来完成我们体内的特定功能。NMDAR蛋白在我们的大脑中执行着一种特别艰苦的舞蹈。一个错误的步骤可能会导致一系列神经系统疾病。NMDAR与神经递质谷氨酸和另一种化合物甘氨酸结合。这些绑定控制NMDAR的舞步。当它们的日常工作结束时，NMDAR就会打开。这个开放的离子通道产生对记忆等认知功能至关重要的电信号。

问题是，科学家们直到现在才弄清楚NMDAR程序的最后一步。冷泉港实验室教授Hiro Furukawa和他的团队已经破译了NMDAR旋转成开放形状的关键舞步。换句话说，他们已经学会了NMDAR的“Twist”。

为了捕捉这一关键步骤，Furukawa和他的团队使用了一种称为电子冷冻显微镜(cryo-EM)的技术，该技术可以冻结和可视化蛋白质的作用。首先，研究小组必须找到一种方法，让一种名为GluN1-2B的NMDAR保持足够长的开放状态，以便对其进行成像。因此，Furukawa与埃默里大学的Stephen Traynelis教授和Dennis Liotta教授合作。他们一起发现了一种有利于NMDAR处于开放位置的分子。

“这不是最稳定的构象，在NMDAR中有许多独立的部件。它们必须相互协调。要打开离子通道，一切都必须完美。我们需要在正确的时间获得精确数量的电信号，实现正确的行为和认知。”Furukawa解释说。

冷冻电镜图像使研究人员能够精确地看到NMDAR的原子在“扭曲”过程中是如何运动的。这可能有一天会导致药物化合物，可以教失去一步的NMDARs正确的动作。针对NMDARs的更好的药物可能会应用于阿尔茨海默氏症和抑郁症等神经系统疾病。

“化合物与蛋白质内的小袋结合，最初并不完美。这将使我们和化学家找到一种更完美地填充这些口袋的方法。这将提高药物的效力。此外，口袋的形状是独一无二的。但在其他蛋白质中也可能有类似的形状。这会产生副作用。所以，特异性是关键，”Furukawa解释道。

事实上，大脑中有许多类型的NMDAR。Furukawa实验室最近的另一项研究提供了GluN1-3A NMDAR的第一个视图。令人惊讶的是，它的舞步完全不同。这个程序会产生不寻常的电信号模式。

换句话说，我们掌握了Twist。下一个是：headspin。