糖尿病等代谢综合征的表观遗传重编程和下丘脑变化

　　

代谢综合征(MetS)是一种多方面的疾病，影响着全球约20-25%的人口。该综合征包括一系列疾病，包括肥胖、2型糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗(IR)、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和全身性代谢炎症。这些情况共同导致严重疾病和增加过早死亡率。下丘脑是调节饮食行为的关键大脑结构，在MetS的发展中起着关键作用。精神神经性疾病和MetS之间的联系强调了大脑在该综合征进展中的重要作用。此外，MetS与癌症发展有关，可能由下丘脑功能障碍介导。

下丘脑是能量稳态和代谢调节的组成部分。炎症和下丘脑功能的改变可导致MetS的发生。在动物研究中，母亲的高脂肪饮食(HFD)会导致后代的下丘脑炎症和神经胶质瘤，导致代谢失调。血脑屏障(BBB)完整性受损，使炎症介质和脂肪酸影响胎儿下丘脑发育。这些改变导致神经元通讯改变，炎症标志物表达增加，胰岛素和瘦素信号通路中断，促进后代肥胖和胰岛素抵抗。

母亲和父亲的肥胖可以在表观遗传上重新编程后代，影响他们的代谢健康。母体HFD暴露会导致后代下丘脑发生显著变化，包括炎症相关基因表达增加和神经元信号改变。这些变化是性别特异性的，雌性后代对代谢紊乱表现出更大的易感性。父亲肥胖同样通过表观遗传修饰影响后代，如生长调节基因的低甲基化，导致代谢功能障碍。

母体高热量饮食影响成年后代下丘脑的脂质代谢和内源性大麻素系统，导致性别特异性代谢反应。这种饮食诱导下丘脑脂质代谢相关基因和大麻素受体的表达增加。这些变化破坏了正常的代谢过程，导致后代肥胖和其他代谢紊乱。

发育规划在决定代谢紊乱的易感性方面起着至关重要的作用。在发育的关键时期，暴露于不利的环境因素，如高热量饮食，可以永久性地改变下丘脑的结构和功能。这些变化使个体在以后的生活中易患代谢紊乱。表观遗传机制，包括DNA甲基化和组蛋白修饰，介导了这些持久的影响。例如，miRNAs在调节下丘脑的发育和功能中起着至关重要的作用，其表达受母体饮食的影响。

下丘脑包含几个调节能量平衡和代谢的关键信号通路。例如，Notch信号通路参与下丘脑神经发生，在肥胖母亲的后代中被破坏，导致神经元发育改变和代谢功能障碍。同样，下丘脑的POMC神经元在调节食欲和能量消耗中起着关键作用，受到母亲肥胖和高血糖的影响，导致后代食物摄入量增加和体重增加。

代谢综合征的复杂性被遗传、表观遗传和环境因素之间错综复杂的相互作用所强调。下丘脑在调节代谢中的核心作用以及父母肥胖对后代代谢健康的重大影响突出了解决这些因素以减轻MetS患病率上升的重要性。了解所涉及的表观遗传和发育机制为预防和管理代谢紊乱提供了潜在的治疗靶点。