Neuron：为大脑健康在细胞之间建立桥梁

大脑包含许多类型的细胞，从突出的神经元到鲜为人知的小胶质细胞。后者是大脑免疫系统不可或缺的一部分，在大脑的清理工作中起着至关重要的作用。最近，来自波恩大学医院和卢森堡大学系统生物医学中心(LCSB)的研究人员与来自法国、匈牙利和德国的同事合作进行了一项研究，强调了小胶质细胞通过隧道纳米管与神经元建立联系。研究人员观察到，小胶质细胞利用这些管来促进神经元中有毒蛋白质的清除，并促进神经元的健康。

　　

病理蛋白的积累是几种神经退行性疾病的标志，包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和帕金森病。突触核蛋白和tau蛋白等蛋白质可以在神经元内异常聚集，破坏基本的细胞功能。“我们知道小胶质细胞在清除这些蛋白质聚集体方面发挥作用，但我们最近才知道它们可以形成隧道纳米管，这种长延伸可以连接大脑中遥远的细胞，”LCSB主任、神经炎症组组长、该文章的主要作者Michael Heneka教授解释说。“通过这项研究，我们希望更好地了解通过这些纳米管在神经元和小胶质细胞之间转移货物，并探索这种交换对细胞健康的影响。”

研究人员利用来自小鼠模型或人类干细胞的神经元和小胶质细胞的培养物，并使用尖端成像技术证明小胶质细胞通过隧道纳米管(TNTs)与神经元建立联系，以减轻有毒蛋白质的积累。此外，小胶质细胞将健康的线粒体(细胞的动力源)转移到受影响的神经元，从而显著减少氧化应激，恢复重要功能，最终拯救这些神经细胞。

隧道纳米管的实时成像

利用活细胞成像显微镜，科学家们观察到神经元和小胶质细胞之间连接的形成。“需要进一步的研究来详细了解TNTs的形成和功能，但令人兴奋的是，观察到小胶质细胞在维持神经元健康和在需要时支持神经元方面发挥积极作用，”该文章的第一作者Hannah Scheiblich博士详细介绍说，她与波恩大学医院和德国神经退行性疾病中心的Heneka教授合作。

小胶质细胞通过蛋白质去除和线粒体捐赠来拯救神经元

在神经元和小胶质细胞的共培养中，研究小组进一步观察到，当有毒蛋白质在神经元内积聚时，连接两种细胞类型的tnt的数量增加，这些纳米管含有α -突触核蛋白和tau粒子。病理蛋白从神经元转移到小胶质细胞，而不是相反，随着时间的推移，它们被降解。结果表明，小胶质细胞不仅可以有效地减轻神经元的毒性蛋白质负担，而且还可以通过相同的tnt将线粒体转移到受影响的神经元。

线粒体是细胞的重要组成部分，当它们不能正常工作时，就会导致能量不足和氧化应激。α -突触核蛋白和tau蛋白均可损害线粒体活性，导致神经退行性疾病中神经元功能障碍和死亡。值得注意的是，当小胶质细胞将健康的线粒体转移到受影响的神经元时，科学家们注意到它恢复了能量的产生，减少了氧化损伤，有效地保护了神经元的功能和存活。总之，这些发现表明，通过清除神经元中的蛋白质聚集体和转移功能性线粒体，小胶质细胞tnt直接支持神经元健康，并可以减缓神经退行性变的进展。

探索基因突变的影响

接下来，研究人员调查了与神经退行性疾病相关的已知基因突变是否影响隧道纳米管的形成和基于tnt的救援机制。他们观察到，LRRK2和Trem2基因的突变，分别与帕金森病和额颞叶痴呆有关，要么减少了聚集物的去除，要么损害了功能性线粒体的传递。此外，与帕金森症相关的Rac1基因的改变也可能影响TNT的形成和功能。这些结果表明了已知基因突变可能导致神经退行性疾病的新途径。通过破坏tnt介导的神经保护机制，这些遗传变异阻止小胶质细胞有效地支持神经元。靶向这些基因可能提供了一种途径来增强TNT的形成并激活通过这些纳米管的转移，这可能反过来有助于减缓某些神经退行性疾病的进展。

为取得有希望的成果而进行的国际合作

这项研究工作是由几位主要合作者进行的，包括德国神经退行性疾病中心的Daniele Bano博士、Donato Di Monte教授和Eike Latz教授、布达佩斯实验医学研究所的ádám d博士、巴黎franois Jacob生物研究所的Ronald Melki博士和德国国立大学的Hans-Christian Pape教授。

由于这个团队的努力和共同生成的数据集，这些结果为理解大脑及其相关疾病开辟了有希望的途径。

Michael Heneka教授总结道:“这项研究不仅加深了我们对通过隧道纳米管进行细胞间通信的理解。它挑战了小胶质细胞导致神经炎症的传统观点，强调了一种新的神经保护机制，并为与α -突触核蛋白和tau病理相关的神经退行性疾病的潜在治疗策略提供了见解。”