神经元的“条形码”有助于识别神经元连接多样性

　　

神经系统的正常功能依赖于神经元之间精确的连接或突触。这些连接的建立需要避免神经元与自身不适当的相互作用，而这种精确性是由细胞表面蛋白质引导的，这些蛋白质类似于“条形码”，能够区分神经元的自我与非自我。

虽然神经元条形码的概念在生物界是通用的，但不同生物之间产生条形码的分子和机制存在差异。在哺乳动物中，原钙粘蛋白（Pcdh）是神经元条形码的重要组成部分。人类基因组包含三个串联簇，共有60个原钙粘蛋白编码基因，但决定哪些基因被表达的机制尚不明确。

Kiefer等人报告了基因表达的基因组调控因子和一种称为粘着蛋白的蛋白质复合物（对三维基因组组织至关重要）如何控制原钙粘蛋白的表达。这一发现可能与细胞多样性在生物体中的产生有关。

研究表明，环状蛋白复合物内聚蛋白与DNA结合，形成环状结构，以促进基因表达。这种机制可能使一些神经元具有随机的细胞外条形码，而其他神经元则根据其电路的需要表现出有偏见的选择。

在Pcdh的三个基因簇（α、β和γ）中，其表达是由分散在整个基因簇中的启动子和增强子序列决定的。哺乳动物Pcdhα簇由12个串联排列的外显子组成，每个外显子都有一个启动子，用于正义和反义转录。转录抑制因子CTCF的两个结合位点位于每个启动子的侧面，而每个CTCF结合位点还与一个称为超敏位点5-1 (HS5-1)的基因间增强子序列相连。

作者缺乏功能性HS5-1或内聚蛋白会导致Pcdhα簇中所有12个外显子的表达减少，但不影响αC2启动子的活性。αC2启动子依赖于HS7增强子自身的转录。这一发现揭示了Pcdh表达多样性和随机性的调控特质。

这些发现为理解神经元连接的多样性提供了新的视角，并提出了一个概念框架，即DNA环挤压轨迹可以驱动随机或确定性的结果。然而，需要更高时间和细胞分辨率的实验来进一步证实这一模型。此外，这些发现还提出了关于内聚蛋白介导的基因组接触与其他结构蛋白协调相互作用之间的相互作用的问题。

这项研究不仅增进了我们对神经元连接多样性的理解，也为未来的神经科学研究提供了新的研究方向。随着对基因组折叠机制及其在基因调控中作用的深入研究，我们有望揭示神经系统功能的更多奥秘。