大脑清洁:脑脊液如何通过淋巴和血液系统实现清洁大脑废物+保持免疫监视+不干扰神经元环境

脑脊液如何通过复杂的血管通路、淋巴流和脑膜淋巴管相互作用，清洁大脑废物同时确保警惕的免疫监测，且不干扰神经元环境？以及脑脊液流动动力学和脑代谢需求之间的相互作用，对于理解大脑健康非常重要，并可能启发治疗方法的发展，改变神经系统疾病的治疗。

　　

淋巴液清除组织中的代谢废物和毒素，对维持组织健康至关重要。而中枢神经系统被认为有“免疫特权”——这意味着它与免疫系统分离，缺乏适当的免疫监视，并且缺乏常规的淋巴回流——的确，健康的脑实质不含淋巴管。在中枢神经系统(CNS)中，负责脑脊液(CSF)循环和废物清除的网络依赖于位于硬脑膜的脑膜淋巴管和淋巴系统。

大脑被脑膜包裹，脑膜是一种三层膜覆盖物，包括硬脑膜(dura mater，最外层，最靠近颅骨)，软脑膜(pia mater，附着于大脑的层)和蛛网膜，蛛网膜将它们彼此分开，同时也形成蛛网膜下腔，脑脊液通过蛛网膜流动。大约十年前，脑膜淋巴管网络被(重新)发现位于硬脑膜——脑膜淋巴管早在200多年前就被发现了，但却被科学界所忽视——虽然脑膜淋巴管不在脑实质内，但它们仍然发挥着脑淋巴引流的重要功能。

硬脑膜上存在脑膜淋巴管，使这里成为对大脑进行免疫监视的完美位置。来自大脑的抗原在淋巴回流之前到达硬脑膜。硬脑膜特别是在硬脑膜窦周围的部位，大量聚集着各种免疫细胞，包括抗原提呈细胞。硬脑膜抗原提呈细胞从脑脊液中吸收抗原，将抗原呈递给巡逻的T细胞，T细胞可以相对容易地通过硬脑膜窦进入硬脑膜。相对缓慢的血流、窦内皮细胞黏附分子的高表达以及靠近硬脑膜窦的硬脑膜成纤维细胞表达趋化因子和滞留分子，促进了T细胞穿过硬脑膜窦的迁移。在硬脑膜中进行免疫监测可以监测大脑的威胁和疾病，而不需要免疫细胞直接进入脑实质，因此避免了对神经元的干扰。

脑膜抗原提呈细胞所呈递的大脑“免疫密码”——即主要组织相容性复合体I类(MHCI)和MHCII分子上呈递的肽——在疾病发生之前就会发生变化。因此，检测代码中的变化可以作为早期诊断工具。脑抗原的硬脑膜呈递也可能导致异常免疫激活，从而导致有害的炎症反应——神经退行性和炎症性疾病患者脑脊液中发现的病毒特异性淋巴细胞可以看做是支持这一假设——最终导致实质炎症。解开脑组织的免疫密码，并能够在硬脑膜中改变它——例如，通过添加缺失的肽，改变抗原呈递细胞，或干扰蛋白质的加工和呈递——可能会促进治疗神经炎症和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的新治疗方法的发展，适应性免疫细胞似乎在这些疾病中发挥作用。

尽管在理解脑膜免疫及其与脑免疫监测的关系方面取得的进展提供了重要的答案，但仍存在几个问题。例如，来自大脑的抗原是如何到达硬脑膜的? 脑脊液被认为主要为大脑提供减震缓冲的浮力和协助大脑清除废物。然而，除了这些基本功能之外，最近的研究揭示了脑脊液的生理复杂性和重要性。清洁的脑脊液在脉络膜丛产生后，穿过脑室网络和蛛网膜下腔。在进入大脑的皮层大动脉水平，脑脊液遇到称为Virchow-Robin间隙的血管周围结构，它是蛛网膜下腔的延伸，伴随血管进入脑实质。随着动脉深入大脑，这些空间变得更窄，但它们继续贯穿大脑的血管(毛细血管除外)。动脉搏动使脑脊液从血管周围空间沿动脉推进，并通过星形细胞终足进入脑实质。星形胶质细胞表达水通道蛋白4 (AQP4)形成水通道由并向其终足极化，这在一定程度上促进了液体从血管周围空间向实质的转移，反之亦然。一旦进入大脑，这种液体被认为会通过致密的脑实质形成对流，直到到达静脉周围空间。脑脊液沿着动脉，穿过大脑，然后沿着静脉的通道构成了胶状淋巴系统（glymphatic system），其中“g”代表胶质细胞(星形胶质细胞)在类似于“淋巴”流动的过程中的作用。

淋巴系统和脑膜淋巴管是相连的，脑脊液离开大脑流入硬脑膜，被脑膜淋巴管吸收，然后从那里进入大脑引流的颈部淋巴结(brain-draining cervical lymph nodes)。为了充分了解淋巴淋巴的联系，需要搞清楚一些问题：脑脊液如何沿动脉流动，什么力量促进脑实质内的对流流动，脑脊液如何到达位于硬脑膜的脑膜淋巴管，等等。

脑脊液如何被驱动 沿动脉流动
脑动脉搏动是驱动脑脊液沿着小鼠和人类动脉运动的力量，磁共振成像(MRI)显示脑脊液流量和动脉搏动之间存在很强的相关性。此外，血管周围和小脑膜巨噬细胞——统称为实质边界巨噬细胞，简称PBMs——不断降解血管周围间隙内的细胞外基质，使脑脊液得以通。PBMs缺失或功能障碍会导致细胞外基质的积聚，从而阻塞血管周围空间并干扰脑脊液流动。

为了识别和理解驱动脑脊液在脑实质内流动的力量，有必要考虑脑实质的密度。由于间隙很小，需要一定的力来驱动流体穿过实质。仅扩散不足以解释脑脊液通过脑组织的灌注速率。一项研究通过使用人类第四脑室的MRI、血液动力学和电生理活动与脑脊液流动耦合，表明脑脊液动力学与神经和血液动力学节律性交织在一起。神经活动也被证明与小鼠和人类的脑脊液流动有关。

最近已有研究报告在小鼠模型中神经活动驱动脑脊液流过脑实质的直接证据。 抑制大脑特定区域的神经活动会破坏通过该区域的流体流动，而增强神经活动则会导致灌注增加。尽管对流体流动的影响仅限于神经活动被改变的区域，一种有趣的可能性仍然存在，即可能存在一个调节整个大脑流体流动的中央回路。

但这个机制有一个不好解释的难题：睡眠期间当神经元活动较少时，通过脑组织的液体流动相对于清醒时的流动增强。一种可能的解释是，睡眠期间发生的同步神经活动。 皮层脑电图记录显示，睡眠的不同阶段与不同波长的神经活动有关。最慢的高振幅波(δ波，范围从0.5到4赫兹)是在深度睡眠(最宁静的阶段)中检测到的。产生δ波的同步神经活动可以产生足够的力和方向性，驱动间质液通过脑组织。这种假设能够解析在睡眠-清醒循环中与生产和清除废物相关的差异。睡眠期间活跃的神经元较少(产生的废物也较少)，但它们的活动是同步的，它们产生的波有足够的势能推动脑脊液流过实质。这一假设需要进一步的实验工作和可以直接测量组织中水分子运动的新工具来证实。

脑脊液如何到达硬脑膜?
来自大脑的静脉血通过桥静脉输送到硬脑膜窦。桥静脉穿过蛛网膜到达硬脑膜窦。进入硬脑膜后，蛛网膜套筒沿桥静脉结束于袖带状结构，称为“蛛网膜袖带出口”(ACE，arachnoid cuff exit)点。ACE点是由蛛网膜和硬脑膜成纤维细胞以及多种免疫细胞组成的复杂结构。在这些关键位置内皮细胞表型从具有特殊紧密连接的血脑屏障转变为外周血管表型。不仅液体和悬浮分子，免疫细胞也可以通过ACE点，因此对这些位点的调节对大脑健康至关重要。在神经炎性疾病中，脑实质的初始侵犯可能通过ACE点发生；而在碎片积聚类型疾病中，这些部位可能被堵塞，限制了有毒产物的清除(如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白β)。ACE点的确定为脑源性分子如何到达硬脑膜并进入脑膜淋巴管，以及硬脑膜免疫源性分子(细胞因子)如何到达大脑并影响大脑功能提供了一种合理的结构。

小鼠像许多其他无脑回结构的小动物一样，没有蛛网膜颗粒（arachnoid granulation），可以认为ACE点只是代表原始的蛛网膜颗粒样结构。ACE点也存在于人类中，促进硬脑膜和脑实质之间的分子交换。 这就提出了ACE点和蛛网膜颗粒在脑脊液回流中的作用的问题。

传统上认为脑脊液是通过蛛网膜颗粒突入静脉窦，直接流入血液循环的。然而，如果蛛网膜颗粒直接伸入静脉窦，则不能解释如何密封穿透区域以防止血液渗漏。此外，这种系统意味着携带脑抗原和代谢物的脑脊液直接流入血液，而不是进入淋巴循环，从而逃脱了免疫系统的监视。最近对小鼠和人类的研究表明，脑脊液在到达血管系统之前先流入硬脑膜和蛛网膜颗粒，虽然与静脉窦密切相关，但不突出到静脉窦(虽然在静脉窦内发现了一小部分颗粒，但它们被静脉窦内皮与血液隔开)，并且密集地聚集着免疫细胞。 这表明蛛网膜颗粒可能是脑脊液和脑膜免疫之间的界面。似乎有理由认为，随着大脑的进化和体积的增加，对其免疫密码的有效监控的需求也在增加，而蛛网膜颗粒的进化可能就是为了实现这一目的。

结论
最近发现的脑脊液流动路线、允许脑脊液出口的解剖结构以及使脑脊液通过脑实质的力量为大脑清洁和免疫监测提供了新的概念框架。了解这一复杂的过程——包括许多功能区，每个区都影响流体流动——有望促进新型治疗干预措施的发展，以增强大脑清洁废物。此类干预措施——例如，靶向沿脉管系统或AQP4星形细胞表达和功能的巨噬细胞，并诱导同步神经活动，可能影响神经系统疾病，其中碎片积聚或免疫功能障碍是一个因素。现已有使用神经刺激增加脑脊液流量的治疗干预措施以消除阿尔茨海默病患者大脑中的致病性淀粉样蛋白-β (临床试验号NCT05637801)的案例。更好地了解大脑清洁回流的解剖结构将促进进一步开发有效的方法，不仅可以加强大脑清洁，还可以改善免疫监测，有效地使免疫系统参与脑部疾病，包括脑肿瘤——免疫辅助可能是一个强有力的解决方案。