iScience：心肌蛋白的微小缺失对成人心房颤动有长期影响

数以百万计的成年人患有房颤，这增加了心力衰竭、中风和死亡的风险。发育中的胎儿中的许多基因突变可导致成人心房颤动，包括缩短心肌细胞中大量蛋白titin的突变。在斑马鱼和人类心肌细胞中，研究人员发现，titin a带的一个微小缺失——仅仅损失9个氨基酸——会导致胚胎心脏的发育缺陷，从而导致成年心律失常，但药物阻断可以修复突变细胞中的心律失常。

　　

数以百万计的成年人患有心房颤动，这是一种心脏上腔的不规则跳动，会增加心力衰竭、中风和死亡的风险。发育中的胎儿中的许多基因突变可导致成人心房颤动，包括缩短心肌细胞中大量蛋白titin的突变。

现在，在一项对斑马鱼和人类心肌细胞的研究中，研究人员发现，在完整的titin蛋白的27000到35000多个氨基酸中，titin a带的一个微小缺失——只损失9个氨基酸——会导致胚胎心脏的发育缺陷，导致成人心律失常。

阿拉巴马大学伯明翰分校Marnix E. Heersink医学院和伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现，导致发育异常的titin内部小缺失导致心肌细胞中意想不到的离子通道重塑，从而产生增加的钾离子电流，称为/ks(读作“eye ks”)。

引人注目的是，研究人员发现，从药理学上阻断改变的/ks电流可以改善9个氨基酸缺失斑马鱼胚胎的心房收缩性，同样可以改善9个氨基酸缺失人类细胞的心房收缩性并预防心房颤动。

“这项工作对儿科和成人患者都有潜在的临床意义，”UAB细胞、发育和综合生物学系副教授Ankur Saxena博士说。“由于titin作为肌肉结构和离子通道之间的机电桥梁，开发针对离子通道重塑的药物治疗可能会恢复和维持窦性节律，改善收缩性，并改善患者的长期预后。”

在研究9个氨基酸缺失对斑马鱼胚胎和成年以及人类诱导多能干细胞衍生的心房心肌细胞的影响时，UAB和伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现，9个氨基酸缺失纯合的斑马鱼胚胎表现出一过性的心室功能降低，体积变小，收缩减少，血液循环减慢;然而，心室在几天内就恢复了。相比之下，胚胎和成年突变斑马鱼有持续的心房扩大，成年突变斑马鱼有心房颤动。在成年斑马鱼的心房和人的心房心肌细胞中，突变的titin会导致肌肉组织紊乱和收缩减少。

研究人员接下来探讨了短暂性心室和持续性心房胚胎缺陷如何在机制上导致成人心房颤动。先前的研究表明，激素房利钠肽(ANP)在心室功能障碍时通过增加的/k(称为慢延迟整流钾电流)过度表达。与此一致，该研究的共同第一作者，UAB细胞、发育和综合生物学系博士后蒋兴航和伊利诺伊大学芝加哥分校的Olivia T. Ly及其同事发现突变斑马鱼心房和人类心肌细胞中ANP表达异常，形成钾通道的蛋白质表达发生变化。ANP敲低可改善心房收缩，电压钳实验显示钾通道重构，峰值/ks密度显著升高。

研究人员在研究中写道:“阐明发育缺陷导致成人房颤风险增加的分子机制一直具有挑战性，已知的例子很少。在这里，为了探索发育缺陷和房颤发病机制之间的关系，我们只删除了titin a带中的9个氨基酸，并确定了这种巨大蛋白质在介导离子通道依赖性重构和心房收缩性受损方面的意想不到的作用。值得注意的是，早期心功能障碍和恢复导致ANP异常表达和离子通道重塑，这可能意味着细微的结构突变可能导致成年期心房颤动的亚临床异常。”