《Nature》揭秘鲜为人知的“肠道-生殖系轴”

“肠道-生殖系轴”是肠道、肠道微生物群和生殖系之间的连接。

　　

位于罗马的欧洲分子生物学实验室(EMBL)的Hackett小组进行的研究表明，改变雄性小鼠的肠道微生物组会增加其后代患病的可能性。

EMBL的Hackett小组领导的研究表明，破坏雄性小鼠的肠道微生物群会影响它们的后代，导致出生体重降低和死亡率升高。这种代际影响通过新发现的“肠道-生殖系轴”介导，影响激素信号和睾丸生理，但一旦恢复正常的微生物群，这些影响是可逆的。

肠道菌群是居住在胃肠道中的微生物群落。它在产生酶、代谢物和其他宿主代谢和环境反应所必需的分子中起关键作用。

因此，平衡的肠道菌群在很多方面对哺乳动物的健康都很重要，比如帮助调节免疫和内分泌系统。这反过来又影响了整个身体组织的生理机能。然而，关于肠道微生物群对宿主繁殖的影响，以及父亲体内微生物群的改变是否会影响其后代的健康，人们知之甚少。

罗马EMBL的Hackett小组与海德堡EMBL的博克和齐默尔曼小组合作，开始回答这个问题，他们的结果现在发表在《Nature》杂志上。科学家们表明，破坏雄性小鼠的肠道微生物群会增加它们的后代出生时体重过轻的可能性，并且更有可能过早死亡。

传递给下一代的是什么

为了研究肠道微生物群对雄性繁殖及其后代的影响，研究人员用不进入血液的普通抗生素治疗雄性小鼠，改变了它们肠道微生物的组成。这导致了一种叫做生态失调的情况，肠道中的微生物生态系统变得不平衡。

然后，科学家们分析了睾丸重要代谢物组成的变化。他们发现，雄性小鼠的生态失调会影响睾丸的生理机能，以及代谢物组成和激素信号。这种影响至少有一部分是由诱发生态失调的男性血液和睾丸中关键激素瘦素水平的变化介导的。这些观察结果表明，在哺乳动物中，“肠道-生殖系轴”作为肠道、肠道微生物群和生殖系之间的重要联系而存在。

为了了解这种“肠道-生殖系”轴与后代遗传特征的相关性，科学家们将未经处理或生态失调的雄性与未经处理的雌性交配。由不健康的父亲所生的幼鼠，其出生体重明显较低，出生后死亡率也增加。不同的抗生素组合以及诱导生态失调的泻药(也会破坏微生物群)对后代的影响相似。

重要的是，这种影响是可逆的。一旦停用抗生素，父亲的微生物群就会恢复。当微生物群恢复的小鼠与未经处理的雌性交配时，它们的后代出生时体重正常，发育正常。

“我们观察到，一旦正常的微生物群恢复，代际效应就会消失。这意味着任何能够引起代际影响的肠道微生物群的改变都可以在未来的父亲身上得到预防，”参与这项研究的EMBL海德堡主任Peer Bork说。“下一步将是详细了解包括抗生素在内的药物等不同环境因素如何影响父系生殖细胞，从而影响胚胎发育。”

该出版物的第一作者、Hackett小组的前博士后、现任德国弗莱堡马克斯普朗克免疫学和表观遗传学研究所组长的Ayele Denboba补充说:“这项研究的初衷是通过将肠道微生物群视为宿主-环境相互作用的纽带来理解环境对父亲的影响，从而创建一个充分原因模型来评估复杂生态系统中的代际健康风险。”

父亲对怀孕疾病风险的影响

在他们的工作中，Hackett和他的同事们还发现，胎盘缺陷，包括血管通畅不良和生长迟缓，在怀孕时发生的频率更高。有缺陷的胎盘表现出人类常见的妊娠并发症先兆子痫的特征，这导致后代生长受损，是日后患各种常见疾病的一个危险因素。

“我们的研究证明了哺乳动物肠道微生物群和生殖系统之间存在一个沟通渠道。此外，环境因素扰乱了准父亲的这些信号，通过改变胎盘发育，增加了后代健康不良的风险，”研究项目协调员、EMBL罗马小组组长Jamie Hackett说。“这意味着，在小鼠身上，受孕前父亲的环境可以独立于基因遗传影响后代的特征。”

“与此同时，我们发现这种影响只影响一代人，我应该明确的是，需要进一步的研究来调查这些影响有多普遍，以及它们是否与人类有关。”在将小鼠模型的结果转化为人类模型时，需要考虑内在的差异。”Hackett继续说道:“但鉴于西方文化中普遍存在的饮食和抗生素做法会破坏肠道微生物群，因此更仔细地考虑父亲的代际影响以及它们如何影响怀孕结果和人口疾病风险是很重要的。”

参考文献:Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness” by Ayele Argaw-Denboba, Thomas S. B. Schmidt, Monica Di Giacomo, Bobby Ranjan, Saravanan Devendran, Eleonora Mastrorilli, Catrin T. Lloyd, Danilo Pugliese, Violetta Paribeni, Juliette Dabin, Alessandra Pisaniello, Sergio Espinola, Alvaro Crevenna, Subhanita Ghosh, Neil Humphreys, Olga Boruc, Peter Sarkies, Michael Zimmermann, Peer Bork and Jamie A. Hackett, 1 May 2024, Nature.