Nature：防止癌细胞在肝脏中定居

苏黎世联邦理工学院的研究人员发现了结直肠癌细胞是如何在肝脏中定居的。他们的发现可能会在未来开辟抑制这一过程的新方法。

　　

研究摘要:

• 苏黎世联邦理工学院的研究人员在结直肠癌细胞和肝细胞表面发现了一种蛋白质，这种蛋白质结合在一起，在新转移瘤的形成中起着重要作用。

• 这些蛋白质的结合引发了结肠直肠癌细胞的根本变化，使它们能够在肝脏中扎根。

• 这些新发现将有助于开发未来的治疗方法，以阻止通常致命的转移瘤的形成。

在致命的癌症病例中，十分之九的罪魁祸首是转移。这是当原发肿瘤像种子一样释放出细胞，并侵入身体其他器官的时候。虽然医学在治疗原发性肿瘤方面取得了很大进展，但在面对转移时仍然无能为力。目前，还没有药物可以阻止这一过程。

由瑞士苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的Andreas Moor领导的一组研究人员现在在《自然》杂志上发表了研究结果，展示了结直肠癌细胞是如何在肝脏中定居的。他们的发现将有助于开发可能阻碍转移过程的治疗方法。

分子对接机制解锁

当原发肿瘤的细胞脱落并通过循环系统转移到身体的其他部位时，癌症就发生了转移。“结直肠癌转移到肝脏是因为我们的血液流动方式，”Moor说。血液首先在肠道中富含营养物质，然后进入肝脏，由肝脏代谢营养物质。对于结直肠癌细胞来说，肝脏是最后一站。

“它们被困在肝脏的毛细血管网络中，”Moor说。

博士生Costanza Borrelli和Moor团队的其他成员现在已经证明，肝细胞在癌细胞能否在新位置定居方面也起着重要作用。一个多世纪以来，科学界已经知道，癌细胞就像土壤中的植物种子一样，依赖于它们所处的环境，但以前不知道是哪种分子机制在这里起作用。

通过对转基因小鼠进行复杂的测试，Moor和他的团队发现，秘密在于细胞表面的某些蛋白质。当肝细胞含有一种叫做Plexin-B2的蛋白质，而结肠直肠癌细胞含有信号蛋白家族的某些蛋白质时，结肠直肠癌细胞就能附着在肝细胞上。

神经系统的路标

研究人员在他们的论文中引用的临床研究证明，表面上有信号素的癌细胞特别危险。研究数据显示，如果肿瘤中含有大量的信号素，那么结直肠癌会更早、更频繁地转移到肝脏。

神经丛蛋白及其对应的信号蛋白在神经系统中的功能此前为研究界所知，这两种蛋白质引导生长的神经细胞并确保它们形成正确的通路。“为什么肝细胞也会产生丛蛋白，以及这种蛋白质在健康肝脏中的作用还不清楚——这让我们非常感兴趣，”Moor说。换句话说，它的功能问题仍然悬而未决。

回到静止状态

然而，Moor和他的团队发现，神经丛蛋白和信号蛋白之间的直接接触引发了结直肠癌细胞的根本变化。为了脱离原发肿瘤，癌细胞必须改变它们的身份：它们从肠的表层或上皮中解脱出来，切断它们与邻近细胞的紧密联系。

一旦进入血液，癌细胞就与来自被称为间质的结缔组织的癌细胞相似。然而，一旦它们找到了新的位置——原因在于一些肝细胞上的神经丛——癌细胞就会回到它们静止不动的状态。研究人员在他们的论文中写道:“发生了上皮化过程。”

Moor进一步解释说:“如果你观察癌细胞，你可以立即发现这一点，因为它们形成了类似于肠道褶皱或隐窝的内陷。”

研究人员的发现不仅会对结直肠癌患者产生影响:进一步的测试表明，丛蛋白还会促进黑色素瘤和胰腺癌转移灶的形成。对于Moor和他的团队来说，这提出了许多新的研究问题。其中一个特别吸引了他们的注意力:当癌细胞聚集在一起形成肿瘤时，它们也会影响周围环境中的细胞。“癌细胞建立了自己的生态系统，”Moor解释说。

关键时期

如果抑制神经丛蛋白和信号蛋白之间至关重要的相互作用的努力成功，就有可能从一开始就阻止癌症形成新的肿瘤。

Moor解释说，这是因为在早期，当这个生态系统中细胞之间的关系尚未牢固建立时，肿瘤转移特别容易发生。他似乎相信，答案就在这个“转移发展的关键时期”，尽管潜在治疗的道路仍然很长。