Nature Metabolism | 复旦大学于肖飞团队揭示肠道菌通过肠道“中继”影响机体代谢的新通路

　　

肠道菌群对宿主生理有着广泛影响，目前研究多关注于菌群代谢物进入血液循环后的生理效应，而其在肠道，这一菌群-宿主互作界面的效应则少有研究。机体进食后肠道上皮中的内分泌细胞产生的多种肠促胰岛素（incretin），调控机体代谢平衡。其中胰高血糖素样肽（GLP-1），可以促进胰腺中胰岛素的分泌、延缓肠道蠕动性并抑制食欲。GLP-1受体激动剂已成功应用于2型糖尿病和肥胖症的临床治疗。

2024年07月19日，复旦大学生命科学学院于肖飞团队在Nature Metabolism发表了题目为Hydrogen sulfide produced by the gut microbiota impairs host metabolism via reducing GLP-1 levels in male mice的文章，报道了以脱硫弧菌（Desulfovibrio）为代表的肠道菌可通过产生硫化氢抑制GLP-1的产生，并促进肥胖等代谢疾病的发生，从而揭示了肠道菌通过肠道“中继”影响机体代谢的新通路。由肠道菌群领域著名专家、美国RUTGERS大学赵立平教授撰写的评述文章“'H₂S as a metabolic saboteur”也同期上线。

团队在早期进行免疫-代谢交叉研究时，发现免疫缺陷的TCRb^-/-小鼠体内的GLP-1水平显著升高，且该效应有肠道菌群引起。通过高通量16S和宏基因组测序，团队发现脱硫弧菌Desulfovibrio desulfuricans与体内GLP-1水平呈显著负相关，并在高脂饮食诱导肥胖小鼠及公开的人群干预实验中得到验证（Zhao et al., Science, 2018）。

随后团队以Desulfovibrio desulfuricans DSM642作为代表性菌株进行后续研究， 发现Desulfovibrio定植可显著降低小鼠体内的GLP-1水平，且伴随糖耐量受损。通过建立新的GLP-1细胞模型（GLARE），团队发现Desulfovibrio产生的H₂S可通过抑制线粒体功能并激活未折叠蛋白反应（UPR）的IRE1a通路，降低GLP-1的分泌和基因转录。为验证H2S对GLP-1的调控作用，团队利用合成生物学方法改造大肠杆菌，使之能够产生H2S，发现其在体外与体内均可以抑制GLP-1的产生。最后，团队利用非处方（OTC）药，次水杨酸铋（Bismuth Subsalicylate），螯合小鼠肠道中的硫化氢，发现其可显著降低肠道中H₂S浓度、提高GLP-1水平、减缓肥胖的发生，并伴随糖耐量的明显改善。

图：Desulfovibrio产生H₂S抑制肠道内GLP-1进而影响机体代谢分子机制示意图

综上，该项工作通过肠道菌群和宿主分子-细胞-机体水平的系统研究，揭示了肠道菌产生的硫化氢通过抑制肠道内GLP-1的产生而损害机体代谢，为肠道菌群通过肠道“中继”信号加重代谢疾病提供了新证据。与此同时，使用非处方药次水杨酸铋可以通过螯合肠道内硫化氢进而增强机体血糖调节从而延缓肥胖等代谢类疾病的进程，为肥胖等代谢类疾病的治疗提供了新的思路。

复旦大学生命科学学院、复旦微生物组中心于肖飞研究员为最后通讯作者，耶鲁大学医学院Marc Schneeberger教授、上海交通大学医学院附属仁济医院陈磊研究员为共同通讯作者。复旦大学生命科学学院博士生齐晴晴、张慧洁、金哲宇为论文的共同第一作者。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01068-x