新研究拓展阿尔茨海默病理论：抑制这些细胞可减轻神经元过度活跃

研究人员发现，少突胶质细胞有助于阿尔茨海默病中淀粉样蛋白的产生，挑战了神经元是唯一来源的观点。靶向这些细胞可能提供一种控制疾病的新方法，因为减少它们的淀粉样蛋白输出可以改善神经元功能。

　　

英国痴呆症研究所的一项新研究表明，少突胶质细胞(非神经元脑细胞)产生淀粉样蛋白，这是大脑中的一种关键蛋白质阿尔茨海默氏症疾病。

研究人员在小鼠模型中证明，抑制这些细胞中的淀粉样蛋白产生可以减轻异常的神经元过度活跃，这表明通过靶向少突胶质细胞治疗阿尔茨海默氏症的新治疗方法。

少突胶质细胞参与阿尔茨海默病

根据伦敦大学学院英国痴呆研究所的Rikesh Rajani和Marc Aurel Busche及其同事今天(2024年7月23日)在开放获取期刊《PLOS Biology》上发表的一项研究，少突胶质细胞是淀粉样蛋白β (Aβ)的重要来源，在促进阿尔茨海默病(AD)的神经元功能障碍中起关键作用。

阿尔茨海默病是一种毁灭性的神经退行性疾病，影响着全世界数百万人。由36到43个氨基酸组成的Aβ肽的积累是该疾病的早期关键标志。最近的临床试验表明，接受抗Aβ抗体治疗的AD患者的认知和功能下降减慢，这加强了Aβ在疾病过程中的重要作用。尽管Aβ具有关键的细胞效应及其在AD中的重要作用，但神经元是大脑中有毒Aβ的主要来源的传统假设仍未得到验证。

科学家在培养皿中捕捉到人类少突胶质细胞的图像(绿色染色)，这些细胞产生导致阿尔茨海默病的蛋白质。来源:Francesca Lam (CC-BY 4.0)

在这项研究中，Rajani和Busche表明，被称为少突胶质细胞的非神经元脑细胞可以产生Aβ。他们进一步证明，在AD小鼠模型中，选择性抑制少突胶质细胞中Aβ的产生足以挽救异常的神经元过度活跃。结果为少突胶质细胞来源的Aβ在阿尔茨海默病早期神经元功能障碍中的关键作用提供了证据。总的来说，这些发现表明靶向少突胶质细胞Aβ的产生可能是治疗AD的一种有希望的治疗策略。

对阿尔茨海默病治疗的启示

根据作者的说法，由于阻断少突胶质细胞Aβ的产生导致斑块负荷相对适度的减少，而阻断神经元Aβ的产生导致斑块的接近消除，这是该疾病的另一个标志，因此功能上的挽救是显着的。少突胶质细胞对斑块负荷的这一微小贡献可能表明，少突胶质细胞来源的a β的主要作用是促进神经元功能障碍。

再加上显示阿尔茨海默病患者大脑更深皮层中产生Aβ的少突胶质细胞数量增加的数据，这些结果表明，少突胶质细胞来源的Aβ在阿尔茨海默病患者神经回路的早期损伤中起着关键作用，这对疾病的进展和治疗具有重要意义。人类AD大脑中少突胶质细胞数量的增加也提出了一种有趣的可能性，即随着疾病的进展，这些细胞可能潜在地抵消由于神经元损失而减少的Aβ产生。

挑战现有的阿尔茨海默病理论

作者补充说:“我们的研究挑战了长期以来的观点，即神经元是大脑中淀粉样蛋白的唯一来源，淀粉样蛋白是阿尔茨海默病中积累的关键有毒蛋白质之一。事实上，我们发现中枢神经系统的髓鞘细胞少突胶质细胞也能产生大量的淀粉样蛋白，从而损害神经元功能，这表明靶向这些细胞可能是治疗阿尔茨海默病的一种有希望的新策略。”

参考文献:Selective suppression of oligodendrocyte-derived amyloid beta rescues neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease” by Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, Harris SS, Taso OS, Graykowski D, et al., 23 July 2024, PLOS Biology.