迷你肺使COVID-19的重大发现成为可能

　　

桑福德伯纳姆普雷比斯、加州大学圣地亚哥分校的科学家及其国际合作者报告说，被SARS-CoV-2感染的肺细胞类型比以前认为的要多，包括那些没有已知病毒受体的肺细胞。研究小组还首次报告说，当暴露于SARS-CoV-2时，肺部能够在没有免疫系统帮助的情况下独立地产生炎症性抗病毒反应。

这项工作尤其及时，因为在科学家的家乡圣地亚哥，在夏季高峰期间，COVID-19病例正在上升。根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，在该地区以外，该国超过一半的州报告了“非常高”或“高”的感染水平。

“头条新闻来来去去，但SARS-CoV-2和COVID-19从未离开过，”桑福德伯纳姆普雷比大学人类遗传学项目教授Evan Snyder说。“科学家也没有研究过它。”

“虽然许多人出现轻度或中度症状，但COVID-19仍然致命，”加州大学圣地亚哥分校医学院儿科学副教授Sandra Leibel补充道。“这种病毒会一直存在，我们需要尽可能地了解它，这样我们才能改善治疗和预防。”

Leibel、Snyder和他们的合作者在2024年7月19日发表在《PNAS》上的一篇论文中报告了他们关于SARS-CoV-2和COVID-19的新发现。科学家们利用一种技术将取自患者的细胞转化为类似干细胞的细胞。这些胚胎样细胞——被称为诱导多能干细胞(iPSCs)——随后可以转化为其他类型的人类细胞。研究小组使它们以一种小规模模仿人类肺的模式发育成一组不同类型的肺细胞。

“对于大多数研究呼吸道感染的模型，你不能分离出特定的细胞反应，因为你有所有的免疫系统细胞涌入来帮助处理入侵者，”Snyder指出。

“使用我们的肺类器官或‘迷你肺’，另一个好处是我们可以选择细胞的性别，所以我们不仅仅是研究男性主导或女性主导的肺组织，”Leibel补充道。“这很重要，因为我们知道，女性和男性在疾病期间的肺部反应不同。”此外，研究小组可以从不同种族和民族的患者身上提取iPSCs，以试图了解这种疾病和其他疾病的已知差异，包括对感染的易感性、后果的严重程度和对各种药物的反应。

科学家们观察到，SARS-CoV-2能够急性感染迷你肺中许多以前未描述的细胞类型。在测试不同的SARS-CoV-2菌株时，情况也是如此，尽管很明显，某些菌株在感染特定细胞类型方面更有效。

Snyder说:“人们过去常说，SARS-CoV-2只感染具有某些受体的细胞，尤其是那些已知与臭名昭著的SARS-CoV-2刺突蛋白相互作用的ACE2受体。我们证明，当没有直接进入点时，病毒只是穿过细胞膜。”

Leibel补充说:“由于Delta型变异产生了更严重的症状，而Omicron型变异的致死率较低，但传染性更强，我们假设Delta型可能更喜欢肺部深处的肺泡细胞，而Omicron型更倾向于上呼吸道。虽然所有菌株都能够感染许多肺细胞类型，但正如预测的那样，我们确实看到了对这些菌株的明显偏好。”

事实上，随着菌株随着时间的推移而变化，科学家们可以看到患者报告的大流行特征发生了变化。早期的菌株，如德尔塔病毒，会导致更致命的肺炎，因为它们会影响肺下层细胞。后来的菌株，如欧米克隆，影响了更多的上肺细胞，导致临床医生看到更少的肺炎和更多的气道问题和喉咙痛。因此，迷你肺系统可以帮助团队预测患者的预后。

除了展示病毒如何感染之前被认为是安全的细胞外，科学家们还发现了一种阻止病毒意外侧翼移动的方法。该团队证明，apilimod——一种目前正在研究用于治疗癌症、ALS、痴呆和各种病毒感染的药物——有效地阻止了SARS-CoV-2进入缺乏传统入口点的细胞。

Snyder说:“我们的数据表明，阿匹利莫德可以作为一种辅助疗法，在早期进行治疗，以减缓感染，增强其他药物的有效性和先天免疫反应。”

在另一个令人惊讶的结果中，Leibel、Snyder和团队发现，迷你肺在感知SARS-CoV-2时有自己内在的“第一反应”系统。尽管迷你肺与免疫系统没有任何联系，但这项研究表明，肺细胞可以启动许多与免疫系统存在时观察到的病毒威胁相同的生物和细胞信号变化。

Snyder补充说:“我们发现肺细胞能够立即自主地对感染做出反应，同时也会随后要求免疫系统的增援。”

Leibel说:“我们发现，导致COVID-19严重病例的不只是免疫细胞过度激活和分泌过多的促炎细胞因子。肺细胞也会这样做。”

科学家们了解到，迷你肺中固有的抗病毒反应系统是由一个不太可能的来源精心策划的:四种蛋白质中的一种与脂肪混合，在肺的气囊中形成一种肥皂状物质，帮助我们在呼吸时保持它们的打开。这种类似清洁剂的物质被称为表面活性剂，其组成蛋白表面活性剂蛋白B (SP-B)被证明是迷你肺抵御SARS-CoV-2的最重要的参与者。之前没有研究表明SP-B在细胞信号传导中起任何作用。

Leibel说:“当我们测试不表达SP-B的基因工程迷你肺时，我们看到感染SARS-CoV-2的细胞数量增加了两倍。当我们用SP-B治疗这些工程化的迷你肺时，我们注意到病毒传染性降低了，治疗方法与治疗表面活性剂缺乏症的早产儿的方法类似。”

Snyder补充说:“这些发现表明，在COVID-19病例的早期，表面活性剂可能在临床中有两种潜在的新药物应用。这很重要，因为我们目前只有两种经过验证的抗病毒药物:Paxlovid和remdesivir。”

研究小组计划继续研究这些发现，以确定表面活性剂是如何如此有效地保护细胞免受病毒入侵的。此外，他们正在研究对SP-B和某些特征性促炎细胞因子的快速检测是否有助于快速确定哪些人感染更严重形式的COVID-19的风险更大。

Leibel补充说:“这将有助于人们在COVID-19高峰期间对旅行和参加公共活动做出更明智的决定，也将帮助医生为那些患严重疾病风险增加的人量身定制治疗方案。”

A therapy for suppressing canonical and noncanonical SARS-CoV-2 viral entry and an intrinsic intrapulmonary inflammatory response