一种新的药物靶点确定与白血病引起的病毒相关的疾病

宾夕法尼亚州立大学医学院的一组研究人员发现了一种潜在的新靶点，可以治疗与人类t细胞白血病病毒1型相关的疾病，包括一种特定类型的白血病和一种类似多发性硬化症的神经炎性疾病。他们的研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

　　

宾夕法尼亚州立大学医学院的一组研究人员发现了治疗与人类t细胞白血病病毒1型(HTLV-1)相关疾病的新靶点。他们确定，阻断一类调节细胞功能的激酶会导致细胞死亡，这是由Tax的降解引起的。Tax是一种对病毒基因表达、病毒传播和被HTLV-1感染的细胞存活至关重要的蛋白质。该团队将研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

HTLV-1是一种逆转录病毒——一种通过将其遗传物质的拷贝插入宿主细胞的DNA来劫持细胞的病毒——在全世界感染了1000万到2000万人，主要分布在日本南部、澳大利亚中部、撒哈拉以南非洲、南美洲、加勒比海和中东。大约10%的感染者会发展成成人t细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)或类似多发性硬化症的神经炎性疾病，称为htlv -1相关脊髓病/热带痉挛性截瘫(HAM/TSP)。

宾夕法尼亚州立医学院微生物学和免疫学教授、该研究的资深作者爱德华·哈尔哈吉(Edward Harhaj)说:“HTLV-1尚未得到充分研究，目前缺乏针对其引起的疾病的有效治疗方法。”“我们的研究可能会导致新的临床方法，针对HTLV-1感染患者的Tax蛋白。”

研究小组着手确定htlv -1感染细胞存活所需的激酶。利用病毒转化的人类细胞，研究人员进行了所谓的短发夹RNA筛选——一种分子分析，使研究小组能够逐个抑制600多个编码激酶的基因的表达。结果表明，只有KDR，一种酪氨酸激酶，也被称为VEGFR2，是细胞生存所必需的。为了验证他们的发现，研究小组随后用靶向KDR的小分子抑制剂处理细胞，其中一种是美国食品和药物管理局批准的酪氨酸激酶抑制剂。当KDR被阻断时，细胞死亡。

Harhaj说:“KDR并不在我们的研究范围内，因为它通常在内皮细胞中表达，并调节血管形成。”“我们惊讶地发现它在T细胞中表达，T细胞是一种白细胞，可以防止感染，我们正在研究这种特殊的白血病。以前从来没有人认为它与这些特定细胞的存活有关。”

研究表明，KDR在htlv -1感染细胞存活中的作用与一种名为Tax的病毒蛋白有关。Tax对于病毒基因表达、病毒传播和癌症的发展至关重要。抑制KDR会导致Tax的降解，破坏致癌信号通路，导致细胞死亡。不表达Tax的细胞对KDR抑制不敏感，也没有死亡。当他们抑制HAM/TSP患者血液样本中的KDR时，研究小组看到了同样的结果。

“我们一直在研究Tax蛋白很长一段时间，但没有人找到一种针对它的方法。我们发现了一种针对宿主激酶KDR的潜在方法。”“KDR通常不会在T细胞中表达，但Tax会开启其表达并劫持其功能，使其稳定并保护自身免受降解。”

这些发现指出了治疗ATLL和HAM/TSP的潜在药物靶点。研究人员说，重新利用现有的KDR抑制剂或开发一种新的抑制剂也可能降低HTLV-1的病毒载量，可能降低患病的风险。

Harhaj说:“在临床上，KDR抑制剂可能非常有效，无论是治疗疾病患者还是给病毒载量高的个体以预防疾病。”

研究小组表示，他们计划继续这方面的研究。