Cell打破认知：在大脑中编码危险的是神经肽，而不是神经递质

索尔克大学的科学家们发明了新的工具来研究行为动物大脑中被称为神经肽的脑信使蛋白，发现它们是小鼠大脑中恐惧回路的主要信使，而多种神经肽协同工作来实现这一目标——这解释了为什么一些只针对一种神经肽的临床试验失败了。新的工具和发现可用于指导与恐惧相关的神经系统疾病(如创伤后应激障碍和焦虑)的药物开发，设计更好的止痛药，并揭示大脑中其他神经回路的新信息。

　　

当你不小心碰到铸铁煎锅的热把手时，疼痛和危机感涌上脑海。感觉信号从手指上的痛觉感受器，向上穿过脊髓，进入脑干。一旦到达那里，一组特殊的神经元就会将这些疼痛信号传递到大脑中一个叫做杏仁核的高级区域，在那里它们会触发你的情绪恐惧反应，并帮助你记住将来不要碰热煎锅。

这种将疼痛转化为威胁记忆的过程发生得如此之快，以至于科学家们认为它一定是由一种叫做神经递质的快速作用分子介导的。但当索尔克大学的研究人员调查了一种更大、作用更慢的分子——神经肽的作用时，他们发现这些分子是这种恐惧回路的主要信使。

众所周知，神经肽在大脑交流中起着重要作用，但由于科学家没有适当的工具来研究行为动物的神经肽，因此细节一直不清楚。为了确定神经肽在这个回路中的作用，索克团队创造了两种新工具，最终使科学家能够观察和操纵活鼠大脑中神经肽的释放。

这项新研究发表在2024年7月22日的《细胞》杂志上，揭示了危险回路依赖神经肽而不是神经递质作为其主要信使，并且不止一种神经肽参与了这一过程。他们的发现可能会导致开发更有效的止痛药或治疗恐惧相关疾病(如焦虑和创伤后应激障碍)的新方法。

“我们还有很多关于神经肽的发现，但值得庆幸的是，在索克，我们有诺贝尔奖获得者Roger Guillemin的工作遗产，突出它们的重要性，并鼓励我们的发现，为此，我们创造了两种基因编码工具，用于监测和抑制神经末梢神经肽的释放。我们相信这些新工具将显著推进神经肽研究领域，我们发现它们在恐惧处理中的作用只是一个开始。”索尔克大学副教授、先锋基金发展主席、资深作者Sung Han说。

为了处理和对环境中的事物做出反应，信息必须在我们的身体和大脑中传播。这些信号由神经元发送和接收，神经元形成有组织的电路，将信息引导到需要的地方。神经元通过发送和接收神经递质和神经肽等分子来相互交流。

神经肽被普遍认为是帮助和调节主要神经递质的神经调节剂。然而，像Guillemin这样的早期先驱提出神经肽本身可以作为主要的递质。这个概念还没有经过严格的测试，因为缺乏可视化和操纵它们在行为动物中释放的工具。索尔克团队开始探索神经肽，目的是开发新的工具来更好地理解它们在大脑回路中的作用。

为了专门针对神经肽，Han的团队利用了它们的一个独特特性——神经递质被包装在称为突触囊泡的小球体中，神经肽被包装在大而致密的核心囊泡中。通过设计针对这些大囊泡的生化工具，他们创造了神经肽传感器和消声器工具。传感器用蛋白质标记大而致密的核心囊泡，当它们从神经末梢释放出来时会发光，使研究人员能够实时观察神经肽的释放。这种消音器能够特异性地降解大而致密的核心囊泡中的神经肽，从而揭示当神经肽缺失时大脑中发生的情况。

“我们已经创造了一种新的方法来追踪神经肽在活体动物大脑中的传播和功能，这些工具将有助于我们进一步了解大脑的神经肽回路，并使神经科学家能够探索以前难以解决的问题。”该研究的第一作者、实验室的博士后研究员Dong-Il Kim说。

利用他们新开发的神经肽传感器和消音器，以及现有的谷氨酸(大脑中最丰富的神经递质)传感器和消音器工具，研究人员观察了活鼠在经历轻微刺激时神经肽和谷氨酸的表现——仅仅足以刺激恐惧回路。他们发现在刺激过程中会释放神经肽，而不是谷氨酸。更重要的是，沉默神经肽的释放减少了小鼠的恐惧行为，但沉默谷氨酸没有效果。

令Han惊讶和喜悦的是，这个脑干恐惧回路依靠神经肽而不是谷氨酸作为主要的信使分子。此外，他们的发现支持了他们正在进行的对pacap的研究，pacap是一种调节恐慌症的神经肽。

“这些新的工具和发现是朝着更好的神经药物开发迈出的重要一步，我们发现，多种神经肽被包装在一个囊泡中，并通过疼痛刺激立即释放出来，在这个恐惧回路中发挥作用，这让我们想到，‘这可能就是为什么一些只针对一种神经肽的药物在临床试验中失败的原因。有了这些新信息，我们可以为开发同时针对多种神经肽受体的新药提供见解，这可能是更好的止痛药或帮助治疗与恐惧相关的疾病，如创伤后应激障碍。”

有了新的神经肽工具箱，研究小组将很快开始探索其他大脑回路和过程。未来对大脑其他区域神经肽信号的深入研究，以及对同时靶向多种神经肽是必要的新认识，应该会激发开发更有效的药物来治疗各种神经系统疾病。